Los factores neurotróficos ( NTF ) son una familia de biomoléculas (casi todas ellas péptidos o proteínas pequeñas ) que apoyan el crecimiento, la supervivencia y la diferenciación de las neuronas maduras y en desarrollo. [1] [2] [3] La mayoría de los NTF ejercen sus efectos tróficos en las neuronas mediante la señalización a través de tirosina quinasas , [2] generalmente un receptor de tirosina quinasa . En el sistema nervioso maduro, promueven la supervivencia neuronal, inducen plasticidad sináptica y modulan la formación de recuerdos a largo plazo. [2] Los factores neurotróficos también promueven el crecimiento y desarrollo inicial de las neuronas en el sistema nervioso central y el sistema nervioso periférico , y son capaces de regenerar neuronas dañadas en tubos de ensayo y modelos animales. [1] [4] El tejido diana también libera algunos factores neurotróficos para guiar el crecimiento de los axones en desarrollo . La mayoría de los factores neurotróficos pertenecen a una de tres familias: (1) neurotrofinas , (2) ligandos de la familia de factores neurotróficos (GFL) derivados de líneas celulares gliales y (3) citocinas neuropoyéticas. [4] Cada familia tiene sus propios mecanismos de señalización celular distintos , aunque las respuestas celulares provocadas a menudo se superponen. [4]
Actualmente, los factores neurotróficos se están estudiando intensamente para su uso en conductos nerviosos bioartificiales porque son necesarios in vivo para dirigir el crecimiento y la regeneración de los axones. En los estudios, los factores neurotróficos normalmente se utilizan junto con otras técnicas, como señales biológicas y físicas creadas mediante la adición de células y topografías específicas. Los factores neurotróficos pueden o no estar inmovilizados en la estructura de andamio, aunque se prefiere la inmovilización porque permite la creación de gradientes permanentes y controlables. En algunos casos, como en los sistemas neuronales de administración de fármacos , están ligeramente inmovilizados de modo que puedan liberarse selectivamente en momentos y cantidades específicas. [ cita médica necesaria ]
Aunque cada vez se descubre más información sobre los factores neurotróficos, su clasificación se basa en diferentes mecanismos celulares y se agrupan en tres familias principales: las neurotrofinas , la familia CNTF y la familia GDNF . [2] [5] [6]
El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) es estructuralmente similar al NGF , NT-3 y NT-4 /5, [7] y comparte el receptor TrkB con NT-4. [8] El sistema TrkB/factor neurotrófico derivado del cerebro promueve la supervivencia de los timocitos , como se estudió en el timo de ratones. [8] Otros experimentos sugieren que el BDNF es más importante y necesario para la supervivencia neuronal que otros factores. [5] Sin embargo, este mecanismo compensatorio aún no se conoce. Específicamente, BDNF promueve la supervivencia de las neuronas del ganglio de la raíz dorsal . [7] Incluso cuando está vinculado a un TrkB truncado, BDNF todavía muestra roles de crecimiento y desarrollo. [7] Sin BDNF (homocigoto (-/-)), los ratones no sobreviven más allá de las tres semanas. [7]
Incluyendo el desarrollo, el BDNF tiene importantes funciones reguladoras en el desarrollo de la corteza visual , mejorando la neurogénesis y mejorando el aprendizaje y la memoria. [7] Específicamente, BDNF actúa dentro del hipocampo . Los estudios han demostrado que el tratamiento con corticosterona y la adrenalectomía reducen o regulan positivamente la expresión de BDNF en el hipocampo. [9] De manera consistente entre estudios en humanos y animales, los niveles de BDNF disminuyen en aquellos con depresión mayor no tratada . [9] Sin embargo, la correlación entre los niveles de BDNF y la depresión es controvertida. [9] [10]
El factor de crecimiento nervioso (NGF) utiliza el receptor de alta afinidad TrkA [11] [8] para promover la mielinización [11] y la diferenciación de las neuronas. [12] Los estudios han demostrado que la desregulación del NGF causa hiperalgesia y dolor. [8] [12] La producción de NGF está altamente correlacionada con el grado de inflamación . Aunque está claro que la administración exógena de NGF ayuda a disminuir la inflamación de los tejidos, aún se desconocen los mecanismos moleculares. [12] Además, los niveles de NGF en sangre aumentan en momentos de estrés, durante enfermedades inmunes y con asma o artritis , entre otras afecciones. [8] [12]
Mientras que los factores neurotróficos dentro de la familia de las neurotrofinas comúnmente tienen un receptor de proteína tirosina quinasa (Trk), la Neurotrofina-3 (NT-3) tiene un receptor único, TrkC . [8] De hecho, el descubrimiento de los diferentes receptores ayudó a diferenciar la comprensión y clasificación de NT-3 por parte de los científicos. [13] NT-3 comparte propiedades similares con otros miembros de esta clase y se sabe que es importante en la supervivencia neuronal. [13] La proteína NT-3 se encuentra en el timo , el bazo y el epitelio intestinal , pero aún se desconoce su papel en la función de cada órgano. [8]
La familia CNTF de factores neurotróficos incluye el factor neurotrófico ciliar (CNTF), el factor inhibidor de la leucemia (LIF), la interleucina-6 (IL-6), la prolactina , la hormona del crecimiento , la leptina , los interferones (es decir, interferón-α, -β y - γ ), y oncostatina M . [2]
El factor neurotrófico ciliar afecta a las neuronas motoras embrionarias , a las neuronas sensoriales del ganglio de la raíz dorsal y a las neuronas del hipocampo de las neuronas ciliares. [14] Está estructuralmente relacionado con el factor inhibidor de la leucemia (LIF), la interleucina 6 (IL-6) y la oncostatina M (OSM). [15] CNTF previene la degeneración de las neuronas motoras en ratas y ratones, lo que aumenta el tiempo de supervivencia y la función motora de los ratones. Estos resultados sugieren que el CNTF exógeno podría usarse como tratamiento terapéutico para las enfermedades degenerativas de las neuronas motoras humanas . [16] También tiene características inesperadas similares a la leptina , ya que provoca pérdida de peso. [14]
La familia de ligandos GDNF incluye el factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF), la artemina , la neurturina y la persefina . [2]
El factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF) se detectó originalmente como promotor de supervivencia derivado de una célula de glioma . Estudios posteriores determinaron que GDNF utiliza un receptor tirosina quinasa y un correceptor de unión a ligando de alta afinidad GFRα . [17] El GDNF tiene una afinidad especialmente fuerte por las neuronas dopaminérgicas (DA) . [5] Específicamente, los estudios han demostrado que el GDNF desempeña un papel protector contra las toxinas MPTP para las neuronas DA. También se ha detectado en neuronas motoras de ratas embrionarias y se sugiere que ayuda al desarrollo y reduce la axotomía . [5]
Las efrinas son una familia de factores neurotróficos que envían señales a través de receptores eph , una clase de receptores tirosina quinasas ; [2] la familia de las efrinas incluye las efrinas A1 , A2 , A3 , A4 , A5 , B1 , B2 y B3 .
Las familias de factores neurotróficos EGF y TGF están compuestas por el factor de crecimiento epidérmico , las neuregulinas , el factor de crecimiento transformante alfa (TGFα) y el factor de crecimiento transformante beta (TGFβ). [2] Señalan a través de receptores tirosina quinasas y serina/treonina proteínas quinasas . [2]
Varias otras biomoléculas que se han identificado como factores neurotróficos incluyen: factor de maduración de la glía , insulina , factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas ( PDGF), péptido activador de adenilato ciclasa pituitaria (PACAP), interleucina-1 (IL-1), interleucina-2 (IL-2), interleucina-3 (IL-3), interleucina-5 (IL-5), interleucina -8 (IL-8), factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y neurotactina . [2]
Los factores neurotróficos son moléculas que mejoran el potencial de crecimiento y supervivencia de las neuronas. Desempeñan papeles importantes tanto en el desarrollo, donde pueden actuar como señales de guía para las neuronas en desarrollo, como en el sistema nervioso maduro, donde participan en la supervivencia neuronal, la plasticidad sináptica y la formación de recuerdos duraderos.
Los factores neurotróficos son polipéptidos o pequeñas proteínas que apoyan el crecimiento, la diferenciación y la supervivencia de las neuronas. Producen sus efectos mediante la activación de tirosina quinasas.
Como se analizará a continuación, el ejercicio estimula la expresión de varios factores neurotróficos (NTF).