Un efecto materno es una situación en la que el fenotipo de un organismo está determinado no sólo por el entorno que experimenta y su genotipo , sino también por el entorno y el genotipo de su madre. En genética , los efectos maternos ocurren cuando un organismo muestra el fenotipo esperado del genotipo de la madre, independientemente de su propio genotipo, a menudo debido a que la madre suministra ARN mensajero o proteínas al óvulo. Los efectos maternos también pueden ser causados por el entorno materno independientemente del genotipo, que a veces controla el tamaño, el sexo o el comportamiento de la descendencia . Estos efectos maternos adaptativos conducen a fenotipos de la descendencia que aumentan su aptitud. Además, introduce el concepto de plasticidad fenotípica , un concepto evolutivo importante. Se ha propuesto que los efectos maternos son importantes para la evolución de las respuestas adaptativas a la heterogeneidad ambiental .
En genética , un efecto materno se produce cuando el fenotipo de un organismo está determinado por el genotipo de su madre. [1] Por ejemplo, si una mutación es recesiva por efecto materno , entonces una mujer homocigota para la mutación puede parecer fenotípicamente normal; sin embargo, su descendencia mostrará el fenotipo mutante, incluso si son heterocigotas para la mutación.
Los efectos maternos a menudo ocurren porque la madre suministra un ARNm o una proteína particular al ovocito, por lo que el genoma materno determina si la molécula es funcional. El suministro materno de ARNm al embrión temprano es importante, ya que en muchos organismos el embrión inicialmente es transcripcionalmente inactivo. [2] Debido al patrón de herencia de las mutaciones por efecto materno, se requieren exámenes genéticos especiales para identificarlas. Por lo general, implican examinar el fenotipo de los organismos una generación más tarde que en una prueba de detección convencional ( cigótica ), ya que sus madres serán potencialmente homocigotas para las mutaciones de efecto materno que surjan. [3] [4]
Un ovocito de Drosophila melanogaster se desarrolla en la cámara de un óvulo en estrecha asociación con un conjunto de células llamadas células nodrizas . Tanto el ovocito como las células nodrizas descienden de una única célula madre de la línea germinal , sin embargo , la citocinesis es incompleta en estas divisiones celulares , y el citoplasma de las células nodrizas y del ovocito está conectado por estructuras conocidas como canales anulares. [5] Sólo el ovocito sufre meiosis y aporta ADN a la siguiente generación.
Se han encontrado muchos mutantes de Drosophila con efecto materno que afectan los primeros pasos de la embriogénesis, como la determinación del eje, incluidos bicoide , dorsal, gurken y oskar . [6] [7] [8] Por ejemplo, los embriones de madres bicoides homocigotas no logran producir estructuras de cabeza y tórax .
Una vez que se identificó el gen que está alterado en el mutante bicoide , se demostró que el ARNm bicoide se transcribe en las células nodrizas y luego se relocaliza en el ovocito. [9] Otros mutantes de efecto materno afectan productos que se producen de manera similar en las células nodrizas y actúan en el ovocito, o partes de la maquinaria de transporte que se requieren para esta relocalización. [10] Dado que estos genes se expresan en las células nodrizas (maternas) y no en el ovocito o el embrión fertilizado, el genotipo materno determina si pueden funcionar.
Los genes de efecto materno [11] se expresan durante la ovogénesis por la madre (expresados antes de la fertilización) y desarrollan la polaridad anteroposterior y dorsal ventral del óvulo. El extremo anterior del huevo se convierte en la cabeza; El extremo posterior se convierte en la cola. el lado dorsal está en la parte superior; el lado ventral está debajo. Los productos de los genes de efecto materno, llamados ARNm maternos, son producidos por las células nodrizas y las células foliculares y se depositan en los óvulos (ovocitos). Al inicio del proceso de desarrollo, se forman gradientes de ARNm en los ovocitos a lo largo de los ejes anteroposterior y dorsal ventral.
Se han identificado unos treinta genes maternos implicados en la formación de patrones. En particular, los productos de cuatro genes de efecto materno son fundamentales para la formación del eje anteroposterior. El producto de dos genes de efecto materno, bicoide y jorobado, regula la formación de la estructura anterior, mientras que otro par nanos y caudal, especifica la proteína que regula la formación de la parte posterior del embrión.
La transcripción de los cuatro genes (bicoide, jorobado, caudal y nanos) es sintetizada por las células nodrizas y foliculares y transportada a los ovocitos.
En las aves, las madres pueden transmitir hormonas en sus huevos que afectan el crecimiento y el comportamiento de la descendencia. Experimentos en canarios domésticos han demostrado que los huevos que contienen más andrógenos en la yema se convierten en polluelos que muestran una mayor dominancia social. Se ha observado una variación similar en los niveles de andrógenos de la yema en especies de aves como la focha americana , aunque el mecanismo del efecto aún no se ha establecido. [12]
En 2015, el teórico de la obesidad Edward Archer publicó "La epidemia de obesidad infantil como resultado de una evolución no genética: la hipótesis de los recursos maternos" y una serie de trabajos sobre los efectos maternos en la obesidad y la salud humana. [13] [14] [15] [16] En este trabajo, Archer argumentó que los efectos maternos acumulativos a través de la evolución no genética del metabolismo matrilineal de nutrientes son responsables del aumento de la prevalencia global de la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 . Archer postuló que las disminuciones en el control metabólico materno alteraron el desarrollo de las células beta pancreáticas fetales , los adipocitos (células grasas) y los miocitos (células musculares), induciendo así una ventaja competitiva duradera de los adipocitos en la adquisición y el secuestro de energía nutritiva.
Las señales ambientales como la luz, la temperatura, la humedad del suelo y los nutrientes que encuentra la planta madre pueden provocar variaciones en la calidad de las semillas, incluso dentro del mismo genotipo. Por lo tanto, la planta madre influye en gran medida en los rasgos de la semilla, como el tamaño, la tasa de germinación y la viabilidad. [17]
El entorno o la condición de la madre también puede en algunas situaciones influir en el fenotipo de su descendencia, independientemente del genotipo de la descendencia.
Por el contrario, un efecto paterno se produce cuando un fenotipo resulta del genotipo del padre, más que del genotipo del individuo. [18] Los genes responsables de estos efectos son componentes de los espermatozoides que participan en la fertilización y el desarrollo temprano. [19] Un ejemplo de un gen de efecto paterno es el ms(3)sneaky en Drosophila . Los machos con un alelo mutante de este gen producen espermatozoides que pueden fertilizar un óvulo, pero los óvulos inseminados furtivamente no se desarrollan normalmente. Sin embargo, las hembras con esta mutación producen óvulos que se desarrollan normalmente cuando son fertilizados. [20]
Los efectos maternos adaptativos inducen cambios fenotípicos en la descendencia que resultan en un aumento de la aptitud física. [21] Estos cambios surgen cuando las madres perciben señales ambientales que funcionan para reducir la aptitud de la descendencia y luego responden a ellas de una manera que luego "prepara" a la descendencia para sus entornos futuros. Una característica clave de los fenotipos de "efectos maternos adaptativos" es su plasticidad. La plasticidad fenotípica otorga a los organismos la capacidad de responder a diferentes entornos alterando su fenotipo. Dado que estos fenotipos "alterados" aumentan la aptitud, se vuelve importante observar la probabilidad de que los efectos maternos adaptativos evolucionen y se conviertan en una adaptación fenotípica significativa a un entorno.
Cuando los rasgos están influenciados por el entorno materno o el fenotipo materno, se dice que están influenciados por efectos maternos. Los efectos maternos actúan para alterar los fenotipos de la descendencia a través de vías distintas al ADN. [22] Los efectos maternos adaptativos se producen cuando estas influencias maternas conducen a un cambio fenotípico que aumenta la aptitud de la descendencia. [23] En general, los efectos maternos adaptativos son un mecanismo para hacer frente a factores que trabajan para reducir la aptitud de la descendencia; [24] también son específicos del entorno.
A veces puede resultar difícil diferenciar entre efectos maternos y maternos adaptativos. Considere lo siguiente: las polillas gitanas criadas en follaje de roble negro, en lugar de roble castaño, tuvieron descendencia que se desarrolló más rápido. [25] Este es un efecto materno, no adaptativo. Para que fuera un efecto materno adaptativo, el entorno de la madre tendría que haber conducido a un cambio en los hábitos alimentarios o en el comportamiento de la descendencia. [25] Por lo tanto, la diferencia clave entre los dos es que los efectos maternos adaptativos son específicos del entorno. Los fenotipos que surgen son la respuesta a la sensación de la madre de un entorno que reduciría la aptitud de su descendencia. Al tener en cuenta este entorno, puede alterar los fenotipos para aumentar la aptitud de la descendencia. Los efectos maternos no responden a una señal ambiental y, además, tienen el potencial de aumentar la aptitud de la descendencia, pero es posible que no sea así.
Cuando se analiza la probabilidad de que estos fenotipos "alterados" evolucionen, hay muchos factores y señales involucrados. Los efectos maternos adaptativos evolucionan sólo cuando la descendencia puede afrontar muchos entornos potenciales; cuando una madre puede “predecir” el entorno en el que nacerá su descendencia; y cuándo una madre puede influir en el fenotipo de su descendencia, aumentando así su aptitud. [25] La suma de todos estos factores puede llevar a que estos rasgos "alterados" se vuelvan favorables para la evolución.
Los cambios fenotípicos que surgen de los efectos maternos adaptativos son el resultado de que la madre siente que cierto aspecto del medio ambiente puede disminuir la supervivencia de su descendencia. Al sentir una señal, la madre "transmite" información a la descendencia en desarrollo y, por lo tanto, induce efectos maternos adaptativos. Esto tiende a hacer que la descendencia tenga una mayor aptitud física porque está "preparada" para el entorno que probablemente experimentará. [24] Estas señales pueden incluir respuestas a los depredadores, el hábitat, la alta densidad de población y la disponibilidad de alimentos [26] [27] [28]
El aumento de tamaño de las ardillas rojas norteamericanas es un gran ejemplo de un efecto materno adaptativo que produce un fenotipo que resulta en una mayor aptitud física. El efecto maternal adaptativo fue inducido porque las madres sintieron la alta densidad de población y la correlacionaron con la baja disponibilidad de alimentos por individuo. Sus crías eran, en promedio, más grandes que otras ardillas de la misma especie; También crecieron más rápido. En última instancia, las ardillas nacidas durante este período de alta densidad de población mostraron una mayor tasa de supervivencia (y por lo tanto de aptitud física) durante su primer invierno. [26]
Al analizar los tipos de cambios que pueden ocurrirle a un fenotipo, podemos ver cambios que son conductuales, morfológicos o fisiológicos. Una característica del fenotipo que surge a través de efectos maternos adaptativos es la plasticidad de este fenotipo. La plasticidad fenotípica permite a los organismos ajustar su fenotipo a diversos entornos, mejorando así su aptitud para las condiciones ambientales cambiantes. [24] En última instancia, es un atributo clave para la capacidad de un organismo y de una población para adaptarse al cambio ambiental a corto plazo. [29] [30]
La plasticidad fenotípica se puede observar en muchos organismos; una especie que ejemplifica este concepto es el escarabajo de semillas Stator limbatus . Este escarabajo de semillas se reproduce en diferentes plantas hospedantes, siendo dos de las más comunes Cercidium floridum y Acacia greggii . Cuando C. floridum es la planta huésped, hay selección para huevos de gran tamaño; cuando A. greggii es la planta huésped, hay una selección para un tamaño de huevo más pequeño. En un experimento se vio que cuando un escarabajo que normalmente ponía huevos en A. greggii era puesto en C. floridum , la supervivencia de los huevos puestos era menor en comparación con los huevos producidos por un escarabajo que estaba condicionado y permanecía en C. Planta hospedante de florio . En última instancia, estos experimentos demostraron la plasticidad de la producción del tamaño de los huevos en el escarabajo, así como la influencia del entorno materno en la supervivencia de la descendencia. [27]
En muchos insectos:
Relacionados con los efectos maternos adaptativos están los efectos epigenéticos. La epigenética es el estudio de cambios duraderos en la expresión genética que se producen mediante modificaciones de la cromatina en lugar de cambios en la secuencia del ADN, como se observa en la mutación del ADN. Este "cambio" se refiere a la metilación del ADN , la acetilación de histonas o la interacción de los ARN no codificantes con el ADN. La metilación del ADN es la adición de grupos metilo al ADN. Cuando el ADN se metila en los mamíferos, la transcripción del gen en esa ubicación se reduce o se desactiva por completo. La inducción de la metilación del ADN está muy influenciada por el entorno materno. Algunos entornos maternos pueden provocar una mayor metilación del ADN de la descendencia, mientras que otros reducen la metilación.[22] [ cita necesaria ] El hecho de que la metilación pueda verse influenciada por el entorno materno lo hace similar a los efectos maternos adaptativos. Se ven más similitudes en el hecho de que la metilación a menudo puede aumentar la aptitud de la descendencia. Además, la epigenética puede referirse a modificaciones de histonas o ARN no codificantes que crean una especie de memoria celular . La memoria celular se refiere a la capacidad de una célula para pasar información no genética a su célula hija durante la replicación. Por ejemplo, después de la diferenciación, una célula hepática realiza funciones diferentes a las de una célula cerebral; La memoria celular permite a estas células "recordar" qué funciones se supone que deben realizar después de la replicación. Algunos de estos cambios epigenéticos pueden transmitirse a generaciones futuras, mientras que otros son reversibles durante la vida de un individuo en particular. Esto puede explicar por qué los individuos con ADN idéntico pueden diferir en su susceptibilidad a determinadas enfermedades crónicas.
Actualmente, los investigadores están examinando las correlaciones entre la dieta materna durante el embarazo y su efecto sobre la susceptibilidad de la descendencia a enfermedades crónicas en el futuro. La hipótesis de la programación fetal destaca la idea de que los estímulos ambientales durante períodos críticos del desarrollo fetal pueden tener efectos de por vida en la estructura corporal y la salud y, en cierto sentido, preparan a la descendencia para el entorno en el que nacerán. Se cree que muchas de estas variaciones se deben a mecanismos epigenéticos provocados por el entorno materno, como el estrés, la dieta, la diabetes gestacional y la exposición al tabaco y al alcohol. Se cree que estos factores contribuyen a la obesidad y las enfermedades cardiovasculares, defectos del tubo neural, cáncer, diabetes, etc. [32] Los estudios para determinar estos mecanismos epigenéticos generalmente se realizan mediante estudios de laboratorio en roedores y estudios epidemiológicos en humanos.
El conocimiento de los cambios epigenéticos inducidos por la dieta materna es importante no sólo para los científicos sino también para el público en general. Quizás el lugar más obvio de importancia para los efectos de la dieta materna sea el campo médico. En Estados Unidos y en todo el mundo, muchas enfermedades no transmisibles, como el cáncer, la obesidad y las enfermedades cardíacas, han alcanzado proporciones epidémicas. El campo de la medicina está trabajando en métodos para detectar estas enfermedades, algunas de las cuales se ha descubierto que están impulsadas en gran medida por alteraciones epigenéticas debidas a efectos de la dieta materna. Una vez que se identifiquen los marcadores genómicos de estas enfermedades, se podrán comenzar a implementar investigaciones para identificar la aparición temprana de estas enfermedades y posiblemente revertir los efectos epigenéticos de la dieta materna en etapas posteriores de la vida. La reversión de los efectos epigenéticos utilizará el campo farmacéutico en un intento de crear fármacos que se dirijan a genes específicos y alteraciones genómicas. La creación de medicamentos para curar estas enfermedades no transmisibles podría utilizarse para tratar a personas que ya las padecen. El conocimiento general de los mecanismos detrás de los efectos epigenéticos de la dieta materna también es beneficioso en términos de concienciación. El público en general puede ser consciente de los riesgos de ciertos comportamientos dietéticos durante el embarazo en un intento de frenar las consecuencias negativas que pueden surgir en la descendencia más adelante en sus vidas. El conocimiento epigenético puede conducir a un estilo de vida más saludable para miles de millones de personas en todo el mundo.
El efecto de la dieta materna en especies distintas a los humanos también es relevante. Se desconocen muchos de los efectos a largo plazo del cambio climático global. El conocimiento de los mecanismos epigenéticos puede ayudar a los científicos a predecir mejor los impactos de las estructuras comunitarias cambiantes en especies que son ecológica, económica y/o culturalmente importantes en todo el mundo. Dado que muchos ecosistemas verán cambios en las estructuras de las especies, la disponibilidad de nutrientes también se verá alterada, lo que en última instancia afectará las opciones de alimentos disponibles para las hembras reproductoras. Los efectos de la dieta materna también pueden utilizarse para mejorar las prácticas agrícolas y acuícolas. Los criadores pueden utilizar datos científicos para crear prácticas más sostenibles, ahorrando dinero para ellos y para los consumidores.
Se cree que la hiperglucemia durante el embarazo provoca cambios epigenéticos en el gen de la leptina de los recién nacidos, lo que conduce a un posible mayor riesgo de obesidad y enfermedades cardíacas. La leptina a veces se conoce como la “hormona de la saciedad” porque las células grasas la liberan para inhibir el hambre. Al estudiar modelos animales y estudios de observación en humanos, se ha sugerido que un aumento de leptina en el período perinatal desempeña un papel fundamental al contribuir al riesgo de obesidad a largo plazo. El período perinatal comienza a las 22 semanas de gestación y finaliza una semana después del nacimiento.[34] Se examinó la metilación del ADN cerca del locus de leptina para determinar si existía una correlación entre la glucemia materna y los niveles de leptina neonatal. Los resultados mostraron que la glucemia estaba inversamente asociada con los estados de metilación del gen LEP, que controla la producción de la hormona leptina. Por lo tanto, niveles más altos de glucemia en las madres correspondieron a estados de metilación más bajos en el gen LEP en sus hijos. Con este estado de metilación más bajo, el gen LEP se transcribe con más frecuencia, lo que induce niveles más altos de leptina en sangre. [33] Estos niveles más altos de leptina en sangre durante el período perinatal se relacionaron con la obesidad en la edad adulta, tal vez debido al hecho de que se estableció un nivel "normal" más alto de leptina durante la gestación. Debido a que la obesidad contribuye en gran medida a las enfermedades cardíacas, este aumento de leptina no solo se correlaciona con la obesidad sino también con las enfermedades cardíacas.
Se cree que las dietas ricas en grasas en el útero causan síndrome metabólico. El síndrome metabólico es un conjunto de síntomas que incluyen obesidad y resistencia a la insulina que parecen estar relacionados. Este síndrome a menudo se asocia con diabetes tipo II, así como con hipertensión y aterosclerosis. Utilizando modelos de ratones, los investigadores han demostrado que las dietas ricas en grasas en el útero provocan modificaciones en los genes de adiponectina y leptina que alteran la expresión genética; estos cambios contribuyen al síndrome metabólico. Los genes de la adiponectina regulan el metabolismo de la glucosa y la descomposición de los ácidos grasos; sin embargo, los mecanismos exactos no se comprenden del todo. Tanto en modelos humanos como en ratones, se ha demostrado que la adiponectina añade propiedades antiinflamatorias y sensibilizadoras a la insulina a diferentes tipos de tejido, específicamente al tejido muscular y hepático. También se ha demostrado que la adiponectina aumenta la tasa de transporte y oxidación de ácidos grasos en ratones, lo que provoca un aumento en el metabolismo de los ácidos grasos. [34] Con una dieta rica en grasas durante la gestación, hubo un aumento en la metilación en el promotor del gen de la adiponectina acompañado de una disminución en la acetilación. Es probable que estos cambios inhiban la transcripción de los genes de la adiponectina porque los aumentos de la metilación y las disminuciones de la acetilación suelen reprimir la transcripción. Además, hubo un aumento en la metilación del promotor de la leptina, lo que inhibe la producción del gen de la leptina. Por lo tanto, había menos adiponectina para ayudar a las células a absorber glucosa y descomponer la grasa, así como menos leptina para provocar una sensación de saciedad. La disminución de estas hormonas provocó aumento de masa grasa, intolerancia a la glucosa, hipertrigliceridemia, niveles anormales de adiponectina y leptina e hipertensión a lo largo de la vida del animal. Sin embargo, el efecto desapareció después de tres generaciones posteriores con dietas normales. Este estudio destaca el hecho de que estas marcas epigenéticas pueden alterarse hasta en una generación e incluso eliminarse por completo con el tiempo. [35] Este estudio destacó la conexión entre las dietas altas en grasas y la adiponectina y la leptina en ratones. Por el contrario, se han realizado pocos estudios en humanos para mostrar los efectos específicos de las dietas ricas en grasas en el útero en humanos. Sin embargo, se ha demostrado que los niveles reducidos de adiponectina están asociados con la obesidad, la resistencia a la insulina, la diabetes tipo II y la enfermedad de las arterias coronarias en humanos. Se postula que un mecanismo similar al descrito en ratones también puede contribuir al síndrome metabólico en humanos. [34]
Además, las dietas ricas en grasas provocan una inflamación crónica de bajo grado en la placenta, el tejido adiposo, el hígado, el cerebro y el sistema vascular. La inflamación es un aspecto importante del sistema de defensa natural del cuerpo después de una lesión, trauma o enfermedad. Durante una respuesta inflamatoria, se producen una serie de reacciones fisiológicas, como aumento del flujo sanguíneo, aumento del metabolismo celular y vasodilatación, para ayudar a tratar el área herida o infectada. Sin embargo, la inflamación crónica de bajo grado se ha relacionado con consecuencias a largo plazo, como enfermedades cardiovasculares, insuficiencia renal, envejecimiento, diabetes, etc. Esta inflamación crónica de bajo grado se observa comúnmente en personas obesas que siguen dietas ricas en grasas. En un modelo de ratón, se detectó un exceso de citocinas en ratones alimentados con una dieta rica en grasas. Las citocinas ayudan en la señalización celular durante las respuestas inmunitarias, específicamente enviando células hacia sitios de inflamación, infección o traumatismo. Se indujo el ARNm de citocinas proinflamatorias en la placenta de madres con dietas ricas en grasas. Las dietas ricas en grasas también provocaron cambios en la composición microbiótica, lo que provocó respuestas colónicas hiperinflamatorias en la descendencia. Esta respuesta hiperinflamatoria puede provocar enfermedades inflamatorias intestinales como la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa .[35] Como se mencionó anteriormente, las dietas ricas en grasas en el útero contribuyen a la obesidad; sin embargo, algunos factores proinflamatorios, como IL-6 y MCP-1, también están relacionados con la deposición de grasa corporal. Se ha sugerido que la acetilación de histonas está estrechamente asociada con la inflamación porque se ha demostrado que la adición de inhibidores de la histona desacetilasa reduce la expresión de mediadores proinflamatorios en las células gliales . Esta reducción de la inflamación resultó en una mejor función y supervivencia de las células neurales. Esta inflamación también suele asociarse con obesidad, enfermedades cardiovasculares, hígado graso , daño cerebral, así como preeclampsia y parto prematuro. Aunque se ha demostrado que las dietas ricas en grasas inducen inflamación, lo que contribuye a todas estas enfermedades crónicas; No está claro cómo esta inflamación actúa como mediadora entre la dieta y las enfermedades crónicas. [36]
Un estudio realizado después del invierno holandés de 1944-1945 mostró que la desnutrición durante las primeras etapas del embarazo está asociada con la hipometilación del gen del factor de crecimiento similar a la insulina II (IGF2), incluso después de seis décadas. Estos individuos tenían tasas de metilación significativamente más bajas en comparación con sus hermanos del mismo sexo que no habían sido concebidos durante la hambruna. Se hizo una comparación con niños concebidos antes de la hambruna de modo que sus madres se vieron privadas de nutrientes durante las últimas etapas de la gestación; estos niños tenían patrones de metilación normales. El IGF2 significa factor de crecimiento II similar a la insulina; este gen es un contribuyente clave en el crecimiento y desarrollo humanos. El gen IGF2 también tiene impronta materna , lo que significa que el gen de la madre está silenciado. El gen de la madre suele estar metilado en la región metilada diferencialmente (DMR); sin embargo, cuando está hipometilado, el gen se expresa bialélicamente. Por lo tanto, los individuos con estados de metilación más bajos probablemente perdieron parte del efecto de impresión. Se han demostrado resultados similares en los genes Nr3c1 y Ppara de la descendencia de ratas alimentadas con una dieta isocalórica deficiente en proteínas antes de iniciar el embarazo. Esto implica además que la desnutrición fue la causa de los cambios epigenéticos. Sorprendentemente, no hubo correlación entre los estados de metilación y el peso al nacer. Esto demostró que el peso al nacer puede no ser una forma adecuada de determinar el estado nutricional durante la gestación. Este estudio destacó que los efectos epigenéticos varían según el momento de la exposición y que las primeras etapas del desarrollo de los mamíferos son períodos cruciales para establecer marcas epigenéticas. Las que estuvieron expuestas al principio de la gestación tuvieron una disminución de la metilación, mientras que las que estuvieron expuestas al final de la gestación tuvieron niveles de metilación relativamente normales. [37] Los hijos y descendientes de madres con hipometilación tenían más probabilidades de desarrollar enfermedades cardiovasculares. Las alteraciones epigenéticas que ocurren durante la embriogénesis y el desarrollo fetal temprano tienen mayores efectos fisiológicos y metabólicos porque se transmiten a través de más divisiones mitóticas. En otras palabras, es más probable que los cambios epigenéticos que ocurren antes persistan en más células. [37]
En otro estudio, los investigadores descubrieron que la restricción perinatal de nutrientes que resulta en una restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) contribuye a la diabetes mellitus tipo 2 (DM2). RCIU se refiere al crecimiento deficiente del bebé en el útero. En el páncreas, la RCIU provocó una reducción en la expresión del promotor del gen que codifica un factor de transcripción crítico para la función y el desarrollo de las células beta. Las células beta pancreáticas son responsables de producir insulina; La disminución de la actividad de las células beta se asocia con la DM2 en la edad adulta. En el músculo esquelético, la RCIU provocó una disminución en la expresión del gen Glut-4. El gen Glut-4 controla la producción del transportador Glut-4; este transportador es específicamente sensible a la insulina. Por lo tanto, cuando los niveles de insulina aumentan, se llevan más transportadores de glut-4 a la membrana celular para aumentar la absorción de glucosa en la célula. Este cambio es causado por modificaciones de las histonas en las células del músculo esquelético que disminuyen la eficacia del sistema de transporte de glucosa hacia el músculo. Debido a que los principales transportadores de glucosa no funcionan a su capacidad óptima, estos individuos tienen más probabilidades de desarrollar resistencia a la insulina con dietas ricas en energía más adelante en la vida, lo que contribuye a la DM2. [38]
Otros estudios han examinado los cambios epigenéticos resultantes de una dieta alta en proteínas y baja en carbohidratos durante el embarazo. Esta dieta provocó cambios epigenéticos que se asociaron con una presión arterial más alta, niveles más altos de cortisol y una mayor respuesta del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal (HPA) al estrés. El aumento de la metilación en la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (HSD2), el receptor de glucocorticoides (GR) y el H19 ICR se correlacionaron positivamente con la adiposidad y la presión arterial en la edad adulta. Los glucocorticoides desempeñan un papel vital en el desarrollo y la maduración de los tejidos, además de tener efectos sobre el metabolismo. El acceso de los glucocorticoides a GR está regulado por HSD1 y HSD2. H19 es un gen impreso para un ARN codificante largo (lncRNA) , que tiene efectos limitantes sobre el peso corporal y la proliferación celular. Por lo tanto, las tasas de metilación más altas en H19 ICR reprimen la transcripción y evitan que el lncRNA regule el peso corporal. Las madres que informaron una mayor ingesta de carne/pescado y verduras y una menor ingesta de pan/patatas al final del embarazo tuvieron una metilación promedio más alta en GR y HSD2. Sin embargo, un desafío común de este tipo de estudios es que muchas modificaciones epigenéticas tienen patrones de metilación del ADN con especificidad de tejido y tipo de célula. Por tanto, los patrones de modificación epigenética de tejidos accesibles, como la sangre periférica, pueden no representar los patrones epigenéticos del tejido implicado en una enfermedad particular. [39]
Hay pruebas sólidas en ratas que respaldan la conclusión de que la exposición neonatal a los estrógenos desempeña un papel en el desarrollo del cáncer de próstata . Utilizando un modelo de xenoinjerto de próstata fetal humano, los investigadores estudiaron los efectos de la exposición temprana al estrógeno con y sin tratamiento secundario con estrógeno y testosterona. Un modelo de xenoinjerto es un injerto de tejido trasplantado entre organismos de diferentes especies. En este caso, se trasplantó tejido humano a ratas; por lo tanto, no hubo necesidad de extrapolar de los roedores a los humanos. Se midieron las lesiones histopatológicas, la proliferación y los niveles hormonales séricos en varios momentos después del xenoinjerto. El día 200, el xenoinjerto que había sido expuesto a dos tratamientos de estrógeno mostró los cambios más severos. Además, los investigadores observaron genes clave involucrados en el crecimiento glandular y estromal prostático, la progresión del ciclo celular, la apoptosis, los receptores hormonales y los supresores de tumores utilizando una matriz de PCR personalizada. El análisis de la metilación del ADN mostró diferencias de metilación en los sitios CpG del compartimento estromal después del tratamiento con estrógenos. Es probable que estas variaciones en la metilación contribuyan a los cambios en los eventos celulares en la vía del cáncer de próstata KEGG que inhiben la apoptosis y aumentan la progresión del ciclo celular que contribuyen al desarrollo del cáncer. [40]
La exposición intraútero o neonatal al bisfenol A (BPA) , una sustancia química utilizada en la fabricación de plástico de policarbonato, se correlaciona con un mayor peso corporal, cáncer de mama, cáncer de próstata y una función reproductiva alterada. En un modelo de ratón, los ratones alimentados con una dieta con BPA tenían más probabilidades de tener una capa amarilla correspondiente a su estado de metilación más bajo en las regiones promotoras del retrotransposón aguas arriba del gen Agouti. El gen Agouti es responsable de determinar si el pelaje de un animal tendrá bandas (agutí) o sólido (no agutí). Sin embargo, la suplementación con donantes de metilo como ácido fólico o fitoestrógenos eliminó el efecto hipometilante. Esto demuestra que los cambios epigenéticos se pueden revertir mediante la dieta y la suplementación. [41]
Los efectos de la dieta materna no sólo se observan en los humanos, sino en muchos taxones del reino animal. Estos efectos de la dieta materna pueden dar lugar a cambios ecológicos a mayor escala en todas las poblaciones y de generación en generación. La plasticidad involucrada en estos cambios epigenéticos debido a la dieta materna representa el entorno en el que nacerá la descendencia. Muchas veces, los efectos epigenéticos de la dieta materna sobre la descendencia durante el desarrollo prepararán genéticamente a la descendencia para que se adapte mejor al entorno en el que se encontrará por primera vez. Los efectos epigenéticos de la dieta materna se pueden observar en muchas especies, utilizando diferentes señales ecológicas y mecanismos epigenéticos para proporcionar una ventaja adaptativa a las generaciones futuras.
Dentro del campo de la ecología, existen muchos ejemplos de efectos dietéticos maternos. Lamentablemente, los mecanismos epigenéticos que subyacen a estos cambios fenotípicos rara vez se investigan. En el futuro, sería beneficioso para los científicos ecológicos, así como para los científicos epigenéticos y genómicos, trabajar juntos para llenar los vacíos dentro del campo de la ecología para producir una imagen completa de las señales ambientales y las alteraciones epigenéticas que producen diversidad fenotípica.
Una especie de polilla pirálida , Plodia interpunctella , que se encuentra comúnmente en áreas de almacenamiento de alimentos, exhibe efectos dietéticos maternos, así como efectos dietéticos paternos, en su descendencia. Los cambios epigenéticos en las crías de las polillas afectan la producción de fenoloxidasa, una enzima involucrada en la melanización y correlacionada con la resistencia de ciertos patógenos en muchas especies de invertebrados. En este estudio, las polillas madre fueron alojadas en ambientes ricos o pobres en alimentos durante su período reproductivo. Las polillas que estaban alojadas en ambientes pobres en alimentos produjeron descendencia con menos fenoloxidasa y, por lo tanto, tenían un sistema inmunológico más débil que las polillas que se reproducían en ambientes ricos en alimentos. Se cree que esto es adaptativo porque la descendencia se desarrolla mientras recibe señales de escasas oportunidades nutricionales. Estas señales permiten a la polilla asignar energía de manera diferencial, disminuyendo la energía asignada al sistema inmunológico y dedicando más energía al crecimiento y la reproducción para aumentar la aptitud y asegurar a las generaciones futuras. Una explicación para este efecto puede ser la impronta, la expresión de un solo gen parental sobre el otro, pero aún se deben realizar más investigaciones. [42]
Los efectos epigenéticos de la dieta mediados por los padres sobre la inmunidad tienen una importancia más amplia en los organismos salvajes. Los cambios en la inmunidad en toda una población pueden hacer que la población sea más susceptible a una perturbación ambiental, como la introducción de un patógeno. Por lo tanto, estos efectos epigenéticos transgeneracionales pueden influir en la dinámica poblacional al disminuir la estabilidad de las poblaciones que habitan ambientes diferentes al ambiente parental para el cual la descendencia está modificada epigenéticamente.
La disponibilidad de alimentos también influye en los mecanismos epigenéticos que impulsan la tasa de crecimiento del cíclido incubador bucal , Simochromis pleurospilus . Cuando la disponibilidad de nutrientes es alta, las hembras reproductoras producirán muchos huevos pequeños, en comparación con menos huevos y más grandes en ambientes pobres en nutrientes. El tamaño de los huevos a menudo se correlaciona con el tamaño corporal de las larvas de peces al momento de la eclosión: las larvas más pequeñas nacen de huevos más pequeños. En el caso de los cíclidos, las larvas pequeñas crecen a un ritmo más rápido que sus homólogos de huevos más grandes. Esto se debe al aumento de la expresión de GHR, el receptor de la hormona del crecimiento. Los niveles elevados de transcripción de los genes GHR aumentan los receptores disponibles para unirse a la hormona del crecimiento , GH, lo que lleva a una mayor tasa de crecimiento en peces más pequeños. Los peces de mayor tamaño tienen menos probabilidades de ser comidos por los depredadores, por lo que es ventajoso crecer rápidamente en las primeras etapas de su vida para asegurar la supervivencia. Se desconoce el mecanismo por el cual se regula la transcripción de GHR, pero puede deberse a hormonas dentro de la yema producidas por la madre, o simplemente a la cantidad de yema misma. Esto puede conducir a la metilación del ADN o modificaciones de las histonas que controlan los niveles de transcripción genética. [43]
Ecológicamente, este es un ejemplo de cómo la madre utiliza su entorno y determina el mejor método para maximizar la supervivencia de su descendencia, sin realmente hacer un esfuerzo consciente para hacerlo. La ecología generalmente está impulsada por la capacidad de un organismo de competir para obtener nutrientes y reproducirse con éxito. Si una madre es capaz de reunir una cantidad abundante de recursos, tendrá una mayor fecundidad y producirá descendencia que podrá crecer rápidamente para evitar la depredación. Las madres que no pueden obtener tantos nutrientes producirán menos crías, pero éstas serán más grandes con la esperanza de que su gran tamaño ayude a asegurar la supervivencia hasta la maduración sexual. A diferencia del ejemplo de la polilla, los efectos maternos proporcionados a las crías de cíclidos no preparan a los cíclidos para el entorno en el que nacerán; esto se debe a que los cíclidos melancólicos bucales brindan cuidado parental a sus crías, brindándoles un ambiente estable para que se desarrollen. Los descendientes que tienen una mayor tasa de crecimiento pueden volverse independientes más rápidamente que sus contrapartes de crecimiento lento, disminuyendo así la cantidad de energía gastada por los padres durante el período de cuidado parental.
Un fenómeno similar ocurre en el erizo de mar , Strongylocentrotus droebachiensis . Las madres erizos en ambientes ricos en nutrientes producen una gran cantidad de huevos pequeños. La descendencia de estos huevos pequeños crece a un ritmo más rápido que sus homólogos de huevos grandes de madres pobres en nutrientes. Nuevamente, es beneficioso que las larvas de erizo de mar, conocidas como plánula , crezcan rápidamente para disminuir la duración de su fase larvaria y se metamorfoseen en juveniles para disminuir los riesgos de depredación. Las larvas de erizo de mar tienen la capacidad de desarrollarse en uno de dos fenotipos, según su nutrición materna y larvaria. Las larvas que crecen a un ritmo rápido gracias a una alta nutrición pueden dedicar más energía al desarrollo del fenotipo juvenil. Las larvas, que crecen a un ritmo más lento con poca nutrición, dedican más energía al crecimiento de apéndices en forma de espinas para protegerse de los depredadores en un intento de aumentar la supervivencia en la fase juvenil. La determinación de estos fenotipos se basa tanto en la nutrición materna como en la juvenil. Se desconocen los mecanismos epigenéticos detrás de estos cambios fenotípicos, pero se cree que puede haber un umbral nutricional que desencadene cambios epigenéticos que afecten el desarrollo y, en última instancia, el fenotipo larvario. [44]
