Las moléculas MHC Clase II son una clase de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) que normalmente se encuentran solo en células presentadoras de antígenos profesionales, como las células dendríticas , los fagocitos mononucleares , algunas células endoteliales , las células epiteliales del timo y las células B. Estas células son importantes para iniciar respuestas inmunitarias .
Los antígenos presentados por los péptidos de clase II derivan de proteínas extracelulares (no citosólicas como en el MHC de clase I ).
La carga de una molécula de MHC de clase II se produce por fagocitosis ; Las proteínas extracelulares se endocitosan , se digieren en lisosomas y los fragmentos peptídicos epitópicos resultantes se cargan en moléculas del MHC de clase II antes de su migración a la superficie celular .
En los seres humanos, el complejo proteico MHC de clase II está codificado por el complejo genético del antígeno leucocitario humano (HLA) . Los HLA correspondientes al MHC de clase II son HLA-DP , HLA-DM , HLA-DOA , HLA-DOB , HLA-DQ y HLA-DR .
Las mutaciones en el complejo genético HLA pueden provocar el síndrome de linfocitos desnudos (BLS), que es un tipo de deficiencia de MHC de clase II.
Al igual que las moléculas del MHC de clase I , las moléculas de clase II también son heterodímeros , pero en este caso constan de dos péptidos homogéneos, una cadena α y una cadena β, ambos codificados en el MHC. [1] La subdesignación α1, α2, etc. se refiere a dominios separados dentro del gen HLA ; cada dominio suele estar codificado por un exón diferente dentro del gen, y algunos genes tienen dominios adicionales que codifican secuencias líder, secuencias transmembrana, etc. Estas moléculas tienen regiones extracelulares, así como una secuencia transmembrana y una cola citoplasmática. Las regiones α1 y β1 de las cadenas se unen para formar un dominio de unión a péptido distal a la membrana, mientras que las regiones α2 y β2, las partes extracelulares restantes de las cadenas, forman un dominio similar a una inmunoglobulina proximal a la membrana. El surco de unión al antígeno, donde se une el antígeno o péptido, está formado por dos paredes de hélices α y una lámina β. [2]
Debido a que el surco de unión al antígeno de las moléculas del MHC de clase II está abierto en ambos extremos, mientras que el surco correspondiente de las moléculas de clase I está cerrado en cada extremo, los antígenos presentados por las moléculas del MHC de clase II son más largos, generalmente con una longitud de entre 15 y 24 residuos de aminoácidos. .
Estas moléculas se expresan constitutivamente en células presentadoras de antígenos inmunes profesionales , pero también pueden ser inducidas en otras células por el interferón γ . [3] Se expresan en las células epiteliales del timo y en las APC de la periferia. La expresión del MHC clase II está estrechamente regulada en las APC por CIITA , que es el transactivador del MHC clase II. CIITA se expresa únicamente en APC profesionales; sin embargo, las APC no profesionales también pueden regular la actividad de CIITA y la expresión de MHC II. Como se mencionó, el interferón γ (IFN γ) desencadena la expresión de CIITA y también es responsable de convertir monocitos que son células negativas para MHC de clase II en APC funcionales que expresan MHC de clase II en sus superficies. [4]
El MHC de clase II también se expresa en las células linfoides innatas del grupo 3 .
Tener moléculas de MHC de clase II que presenten péptidos adecuados que estén unidos de manera estable es esencial para la función inmune general.
[5] Debido a que el MHC de clase II está cargado de proteínas extracelulares, se ocupa principalmente de la presentación de patógenos extracelulares (por ejemplo, bacterias que podrían estar infectando una herida o la sangre). Las moléculas de clase II interactúan principalmente con células inmunes, como la célula T colaboradora ( CD4 + ). El péptido presentado regula cómo responden las células T a una infección. [5] La unión estable del péptido es esencial para evitar el desprendimiento y la degradación de un péptido, lo que podría ocurrir sin una unión segura a la molécula del MHC. [5] Esto impediría el reconocimiento del antígeno por parte de las células T, el reclutamiento de células T y una respuesta inmune adecuada. [5] La respuesta inmune apropiada desencadenada puede incluir inflamación localizada e hinchazón debido al reclutamiento de fagocitos o puede conducir a una respuesta inmune de anticuerpos de fuerza completa debido a la activación de las células B.
Durante la síntesis del MHC de clase II en el retículo endoplásmico, las cadenas α y β se producen y forman complejos con un polipéptido especial conocido como cadena invariante . [6] La proteína naciente MHC clase II en el RE rugoso tiene su hendidura de unión a péptidos bloqueada por la cadena invariante (Ii; un trímero) para evitar que se una a péptidos celulares o péptidos de la vía endógena (como los que serían cargado en MHC de clase I).
La cadena invariante también facilita la exportación de MHC de clase II desde el RE al aparato de Golgi , seguida de la fusión con un endosoma tardío que contiene proteínas endocitadas y degradadas. Luego, la cadena invariante se descompone en etapas mediante proteasas llamadas catepsinas , dejando solo un pequeño fragmento conocido como CLIP que mantiene el bloqueo de la hendidura de unión del péptido en la molécula del MHC. Una estructura similar al MHC de clase II, HLA-DM , facilita la eliminación de CLIP y permite la unión de péptidos con mayores afinidades. Luego, el MHC estable de clase II se presenta en la superficie celular.
Una vez que los complejos MHC de clase II se sintetizan y se presentan en las APC, no pueden expresarse en la superficie celular de forma indefinida, debido a la internalización de la membrana plasmática por las APC (células presentadoras de antígenos). En algunas células, los antígenos se unen a moléculas MHC de clase II recicladas mientras se encuentran en los endosomas tempranos , mientras que otras células, como las células dendríticas, internalizan los antígenos mediante endocitosis mediada por receptores y crean moléculas de MHC de clase II más péptidos en el compartimento de procesamiento de antígenos endosómico-lisosomal. que es independiente de la síntesis de nuevos complejos MHC clase II. Estos sugieren que una vez internalizado el antígeno, los complejos MHC de clase II ya existentes en células dendríticas maduras pueden reciclarse y desarrollarse en nuevas moléculas de MHC de clase II más péptidos. [4]
A diferencia del MHC I, el MHC II está destinado a presentar patógenos extracelulares en lugar de intracelulares. Además, el primer paso es adquirir el patógeno mediante fagocitosis. Luego, el patógeno se descompone en un lisosoma y luego se adquiere el componente deseado y se carga en una molécula de MHC II. Luego, la molécula MHC II viaja a la superficie para presentar el antígeno a una célula T colaboradora . Células T auxiliares activas MHC II que ayudan a liberar citocinas y otras cosas que ayudarán a inducir otras células que ayudan a combatir los patógenos fuera de las células.
Varias moléculas están involucradas en esta vía. [7]
PIK3R2 y PIP5K1A son dos quinasas que fosforilan el fosfatidilinositol (PIP) proporcionando a PSD4 sustratos para su capacidad de carga de GTP. PSD4 como factor de intercambio de guanina , carga ARL14/ARF7 con GTP. Posteriormente, ARF7EP interactúa con MYO1E , que se une a las miofibras de actina . En conjunto, este complejo contribuye a mantener vesículas cargadas de MHC-II dentro de la célula dendrítica inmadura , impidiendo su translocación a la membrana celular.
Un tipo de deficiencia de MHC de clase II, también llamado síndrome de linfocitos desnudos, se debe a mutaciones en los genes que codifican factores de transcripción que regulan la expresión de los genes de MHC de clase II. [15] Da como resultado el agotamiento de las células T CD4 y algunos isotipos de inmunoglobulinas a pesar de que hay niveles normales de células CD8 y células B presentes. Las moléculas deficientes de MHC clase II no pueden presentar antígenos a las células T y activarlas adecuadamente. Las células T son entonces incapaces de proliferar y secretan citoquinas que normalmente participan en la respuesta inmune. Las moléculas deficientes de MHC clase II no solo afectan la activación y proliferación de las células T, sino también el resto de la cascada de respuesta inmune que incluye las células B. Por lo tanto, con esta disminución en el número de células T, las células T no pueden interactuar y activar las células B. Normalmente cuando las células B se activan se dividen, proliferan y se diferencian, lo que incluye la diferenciación de estas células en células plasmáticas que se encargan de producir anticuerpos. [16] Sin embargo, cuando hay una deficiencia en las moléculas del MHC de clase II, las células B no se activan y no pueden diferenciarse en células plasmáticas , lo que hace que tengan deficiencia de anticuerpos que no pueden funcionar como se esperaba. La única forma de tratamiento actual es el trasplante de médula ósea; sin embargo, ni siquiera esto cura la enfermedad y la mayoría de los pacientes no viven más de diez años. [17]
Los genes y moléculas del MHC de clase II están relacionados con multitud de enfermedades diferentes, una de las cuales es la diabetes tipo I. Los genes HLA de clase II son los genes más importantes asociados con el riesgo de heredar diabetes tipo I y representan alrededor del 40-50 % de la heredabilidad . Los alelos de estos genes que afectan la unión del péptido a las moléculas del MHC de clase II parecen ser los que más afectan el riesgo de diabetes tipo I. Se han identificado polimorfismos de alelos específicos que aumentan el riesgo (como DRB1 y DQB1). Otros se han asociado con una resistencia a la enfermedad. [18]