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Célula T con CAR

En biología , los receptores de antígenos quiméricos ( CAR ), también conocidos como inmunorreceptores quiméricos , receptores de células T quiméricos o receptores artificiales de células T , son proteínas receptoras que han sido diseñadas para dar a las células T la nueva capacidad de dirigirse a un antígeno específico . Los receptores son quiméricos en el sentido de que combinan funciones de unión al antígeno y de activación de células T en un solo receptor.

La terapia con células T CAR utiliza células T modificadas genéticamente con CAR para tratar el cáncer. Las células T se modifican para reconocer las células cancerosas y destruirlas. El método estándar consiste en extraer células T de los pacientes, alterarlas genéticamente y luego infundir las células T CAR resultantes en los pacientes para atacar sus tumores. [1]

Las células T CAR pueden derivarse de forma autóloga de las células T de la propia sangre del paciente o de forma alogénica de las de un donante. Una vez aisladas, estas células T se modifican genéticamente para expresar un CAR específico, utilizando un vector derivado de un lentivirus modificado genéticamente, como el VIH (véase Vector lentiviral en terapia génica ). El CAR programa las células T para que se dirijan a un antígeno presente en la superficie de la célula tumoral. Por razones de seguridad, las células T CAR se modifican genéticamente para que sean específicas de un antígeno que se expresa en una célula tumoral pero no en células sanas. [2]

Una vez que las células T modificadas se infunden en un paciente, actúan como un "fármaco vivo" contra las células cancerosas. [3] Cuando entran en contacto con su antígeno objetivo en la superficie de una célula, las células T se unen a él y se activan, luego proceden a proliferar y se vuelven citotóxicas . [4] Las células T CAR destruyen las células a través de varios mecanismos, incluida la proliferación celular estimulada extensa, aumentando el grado en el que son tóxicas para otras células vivas (citotoxicidad) y provocando el aumento de la secreción de factores que pueden afectar a otras células, como las citocinas , las interleucinas y los factores de crecimiento. [5]

La superficie de las células CAR T puede contener cualquiera de los dos tipos de correceptores , CD4 y CD8 . Estos dos tipos de células, denominados CD4+ y CD8+, respectivamente, tienen efectos citotóxicos diferentes e interactuantes. Las terapias que emplean una proporción de 1 a 1 de los tipos de células aparentemente proporcionan efectos antitumorales sinérgicos . [6]

Producción e infusión de células T con receptores de antígenos quiméricos:
1. Las células T se aíslan de la sangre de un paciente
2. Se incorpora a las células T un nuevo gen que codifica un receptor de antígenos quiméricos
3. Las células T modificadas genéticamente ahora son específicas para un antígeno objetivo deseado
4. Las células T modificadas genéticamente se expanden en un cultivo de tejidos
5. Las células T modificadas genéticamente se infunden nuevamente en el paciente

Historia

Los primeros receptores quiméricos que contenían porciones de un anticuerpo y el receptor de células T fueron descritos en 1987 por Yoshihisa Kuwana et al. [7] en la Universidad de Salud Fujita y Kyowa Hakko Kogyo, Co. Ltd. en Japón, e independientemente en 1989 por Gideon Gross y Zelig Eshhar [8] [9] en el Instituto Weizmann en Israel. [10] Originalmente denominados "cuerpos T", estos primeros enfoques combinaban la capacidad de un anticuerpo para unirse específicamente a diversos objetivos con los dominios constantes de las proteínas TCR-α o TCR-β . [11]

En 1991, Arthur Weiss de la Universidad de California en San Francisco demostró que los receptores quiméricos que contienen el dominio de señalización intracelular de CD3ζ activan la señalización de las células T. [12] Este trabajo impulsó a que se añadieran dominios intracelulares CD3ζ a receptores quiméricos con dominios extracelulares similares a anticuerpos, comúnmente dominios de fracción variable de cadena única (scFv), así como proteínas como CD4 , posteriormente denominados CAR de primera generación. [13] [14]

A mediados de los años 1990, la empresa de biotecnología Cell Genesys utilizó un CAR de primera generación que contenía un dominio extracelular CD4 y un dominio intracelular CD3ζ en el primer ensayo clínico de células T con receptores de antígenos quiméricos, lo que permitió que las células T transferidas de forma adoptiva se dirigieran a las células infectadas por el VIH , aunque no mostró ninguna mejora clínica. [13] Ensayos clínicos tempranos similares de células T CAR en tumores sólidos en los años 1990 utilizando CAR de primera generación dirigidos a antígenos de tumores sólidos como MUC1 no mostraron persistencia a largo plazo de las células T transferidas ni dieron como resultado remisiones significativas. [15]

A principios de la década de 2000, se agregaron dominios coestimuladores como CD28 o 4-1BB al dominio intracelular CD3ζ de los CAR de primera generación. Estos constructos, denominados CAR de segunda generación, mostraron una mayor persistencia y una mejor eliminación del tumor en modelos preclínicos. [16] Los ensayos clínicos a principios de la década de 2010 que utilizaron CAR de segunda generación dirigidos a CD19 , una proteína expresada por células B normales, así como leucemias y linfomas de células B , realizados por investigadores del NCI , la Universidad de Pensilvania y el Memorial Sloan Kettering Cancer Center demostraron la eficacia clínica de las terapias con células T CAR y dieron como resultado remisiones completas en muchos pacientes con tratamientos previos intensos. [15] Estos ensayos finalmente condujeron en los EE. UU. a las dos primeras aprobaciones de células T CAR por parte de la FDA en 2017, las de tisagenlecleucel (Kymriah), comercializada por Novartis originalmente para la leucemia linfoblástica aguda de precursores de células B (B-ALL), y axicabtagene ciloleucel (Yescarta), comercializada por Kite Pharma originalmente para el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL). [15] Ahora hay seis terapias CAR T aprobadas por la FDA. [17]

Producción

Representación de la terapia de transferencia celular adoptiva con células T modificadas con CAR

El primer paso en la producción de células T CAR es el aislamiento de células T de la sangre humana. Las células T CAR pueden fabricarse a partir de la propia sangre del paciente, lo que se conoce como tratamiento autólogo , o a partir de la sangre de un donante sano, lo que se conoce como tratamiento alogénico . El proceso de fabricación es el mismo en ambos casos; solo varía la elección del donante de sangre inicial. [ cita requerida ]

En primer lugar, los leucocitos se aíslan utilizando un separador de células sanguíneas en un proceso conocido como aféresis leucocitaria . A continuación, se separan y recogen las células mononucleares de sangre periférica (PBMC). [18] [19] Los productos de la aféresis leucocitaria se transfieren a un centro de procesamiento celular. En el centro de procesamiento celular, se estimulan células T específicas para que proliferen activamente y se expandan en grandes cantidades. Para impulsar su expansión, las células T suelen tratarse con la citocina interleucina 2 (IL-2) y anticuerpos anti- CD3 . [20] Los anticuerpos anti-CD3/CD28 también se utilizan en algunos protocolos. [19]

Las células T expandidas se purifican y luego se transducen con un gen que codifica el CAR diseñado a través de un vector retroviral , generalmente un gammaretrovirus integrador (RV) o un vector lentiviral (LV). [19] Estos vectores son muy seguros en los tiempos modernos debido a una eliminación parcial de la región U3. [21] La nueva herramienta de edición genética CRISPR/Cas9 se ha utilizado recientemente en lugar de vectores retrovirales para integrar el gen CAR en sitios específicos del genoma. [22]

El paciente se somete a quimioterapia de linfodepleción antes de la introducción de las células T CAR diseñadas. [4] La disminución de la cantidad de leucocitos circulantes en el paciente regula positivamente la cantidad de citocinas que se producen y reduce la competencia por los recursos, lo que ayuda a promover la expansión de las células T CAR diseñadas. [23]

Aplicaciones clínicas

En marzo de 2019, había alrededor de 364 ensayos clínicos en curso en todo el mundo que involucraban células CAR T. [24] La mayoría de esos ensayos se dirigen a cánceres de sangre: las terapias CAR T representan más de la mitad de todos los ensayos para neoplasias hematológicas. [24] CD19 sigue siendo el objetivo antigénico más popular, [25] seguido de BCMA (comúnmente expresado en mieloma múltiple ). [24] [26] En 2016, los estudios comenzaron a explorar la viabilidad de otros antígenos, como CD20. [27] Los ensayos para tumores sólidos están menos dominados por CAR T, y aproximadamente la mitad de los ensayos basados ​​​​en terapia celular involucran otras plataformas como las células NK . [24]

Cáncer

Las células T se modifican genéticamente para expresar receptores de antígenos quiméricos dirigidos específicamente hacia los antígenos en las células tumorales de un paciente, y luego se infunden en el paciente donde atacan y matan las células cancerosas. [28] La transferencia adoptiva de células T que expresan CAR es una terapia anticancerígena prometedora, porque las células T modificadas con CAR se pueden modificar para apuntar potencialmente a cualquier antígeno asociado al tumor . [29] [30]

Las primeras investigaciones sobre células T CAR se han centrado en los cánceres de la sangre . Los primeros tratamientos aprobados utilizan CAR que se dirigen al antígeno CD19 , presente en cánceres derivados de células B, como la leucemia linfoblástica aguda (LLA) y el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL). [31] [32] También se están realizando esfuerzos para diseñar CAR que se dirijan a muchos otros antígenos de cáncer de la sangre, incluidos CD30 en el linfoma de Hodgkin refractario ; CD33 , CD123 y FLT3 en la leucemia mieloide aguda (LMA); y BCMA en el mieloma múltiple . [33]

Los tumores sólidos han presentado un objetivo más difícil. [34] La identificación de buenos antígenos ha sido un desafío: dichos antígenos deben expresarse en gran medida en la mayoría de las células cancerosas, pero estar en gran medida ausentes en los tejidos normales. [35] [36] [37] [30] Las células T CAR tampoco se transportan de manera eficiente al centro de las masas tumorales sólidas, y el microambiente tumoral hostil suprime la actividad de las células T. [33]

Enfermedad autoinmune

Aunque la mayoría de los estudios sobre células T con CAR se centran en la creación de una célula T con CAR que pueda erradicar una determinada población celular (por ejemplo, células T con CAR que atacan a las células del linfoma), existen otros usos potenciales para esta tecnología. Las células T también pueden mediar la tolerancia a los antígenos. [38] Una célula T reguladora equipada con un CAR podría tener el potencial de conferir tolerancia a un antígeno específico, algo que podría utilizarse en el trasplante de órganos o en enfermedades reumatológicas como el lupus . [39] [40]

Terapias aprobadas

Seguridad

La introducción de células T CAR en el organismo tiene efectos secundarios graves, como el síndrome de liberación de citocinas y la toxicidad neurológica. [4] Debido a que se trata de un tratamiento relativamente nuevo, hay pocos datos sobre los efectos a largo plazo de la terapia con células T CAR. Aún existen preocupaciones sobre la supervivencia a largo plazo de los pacientes, así como sobre las complicaciones del embarazo en las pacientes tratadas con células T CAR. [66] La anafilaxia puede ser un efecto secundario, ya que el CAR se fabrica con un anticuerpo monoclonal extraño y, como resultado, provoca una respuesta inmunitaria. [ cita requerida ]

El reconocimiento en el objetivo/fuera del tumor ocurre cuando la célula CAR T reconoce el antígeno correcto, pero el antígeno se expresa en tejido sano, no patógeno. Esto hace que las células CAR T ataquen tejido no tumoral, como las células B sanas que expresan CD19, lo que causa aplasia de células B. La gravedad de este efecto adverso puede variar, pero la combinación de inmunosupresión previa, quimioterapia linfodepletora y efectos en el objetivo que causan hipogammaglobulinemia y citopenias prolongadas coloca a los pacientes en mayor riesgo de infecciones graves. [20] [67]

También existe la posibilidad poco probable de que las células T CAR modificadas genéticamente se transformen en células cancerosas a través de mutagénesis insercional , debido a que el vector viral inserta el gen CAR en un supresor tumoral u oncogén en el genoma de la célula T huésped. Algunos vectores retrovirales (RV) conllevan un riesgo menor que los vectores lentivirales (LV). Sin embargo, ambos tienen el potencial de ser oncogénicos. Se ha establecido el análisis de secuenciación genómica de los sitios de inserción de CAR en las células T para una mejor comprensión de la función y la persistencia de las células T CAR in vivo. [35]

Síndrome de liberación de citocinas

El problema más común después del tratamiento con células T CAR es el síndrome de liberación de citocinas (CRS), una afección en la que el sistema inmunitario se activa y libera una mayor cantidad de citocinas inflamatorias. La manifestación clínica de este síndrome se asemeja a la sepsis con fiebre alta, fatiga, mialgia , náuseas, fugas capilares, taquicardia y otras disfunciones cardíacas, insuficiencia hepática y deterioro renal. [68] El CRS ocurre en casi todos los pacientes tratados con terapia de células T CAR; de hecho, la presencia de CRS es un marcador diagnóstico que indica que las células T CAR están funcionando como se pretende para matar las células cancerosas. [66] La gravedad del CRS no se correlaciona con una mayor respuesta al tratamiento, sino con una mayor carga de enfermedad. [66] El síndrome de liberación de citocinas grave se puede controlar con inmunosupresores como los corticosteroides y con tocilizumab , un anticuerpo monoclonal anti-IL-6 . [69] Se ha demostrado que la intervención temprana con tocilizumab reduce la frecuencia de CRS grave en múltiples estudios [70] [71] sin afectar el efecto terapéutico del tratamiento. Una nueva estrategia destinada a mejorar el CRS se basa en la expresión simultánea de un receptor artificial de IL-6 no señalizador en la superficie de las células T CAR. [72] Esta construcción neutraliza la IL-6 derivada de macrófagos a través del secuestro, disminuyendo así la gravedad del CRS sin interferir con la capacidad antitumoral de la propia célula T CAR.

Neurotoxicidad asociada a células efectoras inmunitarias

La toxicidad neurológica también se asocia a menudo con el tratamiento con células T CAR. [73] El mecanismo subyacente es poco conocido y puede o no estar relacionado con el CRS. Las manifestaciones clínicas incluyen delirio, pérdida parcial de la capacidad de hablar coherentemente mientras se mantiene la capacidad de interpretar el lenguaje ( afasia expresiva ), disminución del estado de alerta ( obnubilación ) y convulsiones. [66] Durante algunos ensayos clínicos, se han producido muertes causadas por neurotoxicidad. La principal causa de muerte por neurotoxicidad es el edema cerebral . En un estudio realizado por Juno Therapeutics, Inc., cinco pacientes inscritos en el ensayo murieron como resultado de un edema cerebral. Dos de los pacientes fueron tratados solo con ciclofosfamida y los tres restantes fueron tratados con una combinación de ciclofosfamida y fludarabina . [74] En otro ensayo clínico patrocinado por el Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson , hubo un caso informado de toxicidad neurológica irreversible y fatal 122 días después de la administración de células T CAR. [75]

Se ha observado un trastorno del movimiento hipocinético (parkinsonismo o eventos adversos emergentes del tratamiento neurocognitivo y del movimiento) con el tratamiento de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) BCMA para el mieloma múltiple. [76]

Estructura del receptor de antígeno quimérico

Los receptores de antígenos quiméricos combinan muchas facetas de la activación normal de las células T en una sola proteína. Vinculan un dominio de reconocimiento de antígeno extracelular a un dominio de señalización intracelular, que activa la célula T cuando se une a un antígeno. Los CAR se componen de cuatro regiones: un dominio de reconocimiento de antígeno, una región de bisagra extracelular, un dominio transmembrana y un dominio de señalización de células T intracelulares. [77] [78]

Diferentes componentes de un receptor de antígeno quimérico

Dominio de reconocimiento de antígeno

El dominio de reconocimiento de antígenos está expuesto al exterior de la célula, en la porción de ectodominio del receptor. Interactúa con posibles moléculas diana y es responsable de dirigir la célula CAR T hacia cualquier célula que exprese una molécula coincidente. [ cita requerida ]

El dominio de reconocimiento de antígeno se deriva típicamente de las regiones variables de un anticuerpo monoclonal unidas entre sí como un fragmento variable de cadena única (scFv). [78] Un scFv es una proteína quimérica formada por las cadenas ligera (V L ) y pesada (V H ) de inmunoglobulinas , conectadas con un péptido conector corto. [79] Estas regiones V L y V H se seleccionan de antemano por su capacidad de unión al antígeno diana (como CD19). El conector entre las dos cadenas consta de residuos hidrófilos con tramos de glicina y serina para flexibilidad, así como tramos de glutamato y lisina para mayor solubilidad. [80] Los anticuerpos de dominio único (por ejemplo, V H , V H H, V NAR ) se han diseñado y desarrollado como dominios de reconocimiento de antígeno en el formato CAR debido a su alta eficiencia de transducción en células T. [81] [35] [82] [83] [84]

Además de los fragmentos de anticuerpos, también se han utilizado enfoques no basados ​​en anticuerpos para dirigir la especificidad de CAR, generalmente aprovechando pares de ligando/receptor que normalmente se unen entre sí. [77] Las citocinas, los receptores inmunes innatos, los receptores de TNF, los factores de crecimiento y las proteínas estructurales se han utilizado con éxito como dominios de reconocimiento de antígenos CAR. [77]

Región de la bisagra

La bisagra, también llamada espaciador, es un pequeño dominio estructural que se encuentra entre la región de reconocimiento del antígeno y la membrana externa de la célula. Una bisagra ideal mejora la flexibilidad de la cabeza del receptor scFv, reduciendo las restricciones espaciales entre el CAR y su antígeno objetivo. Esto promueve la unión del antígeno y la formación de sinapsis entre las células T CAR y las células objetivo. [85] Las secuencias de bisagra a menudo se basan en regiones proximales a la membrana de otras moléculas inmunes, incluidas IgG , CD8 y CD28 . [77] [86] [82] [83]

Dominio transmembrana

El dominio transmembrana es un componente estructural que consiste en una hélice alfa hidrofóbica que se extiende a lo largo de la membrana celular. Ancla el CAR a la membrana plasmática, conectando los dominios de reconocimiento de antígeno y bisagra extracelular con la región de señalización intracelular. [77] Este dominio es esencial para la estabilidad del receptor en su conjunto. Generalmente, se utiliza el dominio transmembrana del componente más proximal a la membrana del endodominio, pero diferentes dominios transmembrana dan como resultado una estabilidad del receptor diferente. Se sabe que el dominio transmembrana CD28 da como resultado un receptor estable y altamente expresado. [83]

No se recomienda el uso del dominio transmembrana CD3-zeta, ya que puede resultar en la incorporación del TCR artificial al TCR nativo. [87]

Dominio de señalización intracelular de células T

Representación de receptores de antígenos quiméricos de primera, segunda y tercera generación con los segmentos scFv en verde y los diversos componentes de señalización intracelular del TCR en rojo, azul y amarillo [88]

El dominio de señalización intracelular de las células T se encuentra en el endodominio del receptor, dentro de la célula. [77] Después de que un antígeno se une al dominio de reconocimiento de antígeno externo, los receptores CAR se agrupan y transmiten una señal de activación. Luego, el extremo citoplasmático interno del receptor perpetúa la señalización dentro de la célula T. [79]

La activación normal de las células T depende de la fosforilación de los motivos de activación basados ​​en tirosina del inmunorreceptor (ITAM) presentes en el dominio citoplasmático de CD3-zeta . Para imitar este proceso, el dominio citoplasmático de CD3-zeta se utiliza comúnmente como el componente principal del endodominio CAR. También se han probado otros dominios que contienen ITAM, pero no son tan eficaces. [78]

Las células T también requieren moléculas coestimulantes además de la señalización CD3 para persistir después de la activación. Por esta razón, los endodominios de los receptores CAR normalmente también incluyen uno o más dominios quiméricos de proteínas coestimulantes. [3] Se han probado con éxito los dominios de señalización de una amplia variedad de moléculas coestimulantes, incluidas CD28, CD27 , CD134 (OX40) y CD137 (4-1BB) . [77]

El dominio de señalización intracelular utilizado define la generación de una célula T CAR. [4] Los CAR de primera generación incluyen solo un dominio citoplasmático CD3-zeta. [4] Los CAR de segunda generación agregan un dominio coestimulador, como CD28 o 4-1BB. La participación de estos dominios de señalización intracelular mejora la proliferación de células T, la secreción de citocinas, la resistencia a la apoptosis y la persistencia in vivo. [4] Los CAR de tercera generación combinan múltiples dominios coestimuladores, como CD28-41BB o CD28-OX40, para aumentar la actividad de las células T. Los datos preclínicos muestran que los CAR de tercera generación exhiben funciones efectoras mejoradas y una mejor persistencia in vivo en comparación con los CAR de segunda generación. [4]

Direcciones de investigación

Reconocimiento de antígenos

Aunque las tasas iniciales de remisión clínica después de la terapia con células CAR T en todos los pacientes son tan altas como 90%, [89] las tasas de supervivencia a largo plazo son mucho más bajas. La causa es típicamente la aparición de células leucémicas que no expresan CD19 y por lo tanto evaden el reconocimiento por parte de las células CAR T CD19, un fenómeno conocido como escape de antígeno . [33] Los estudios preclínicos que desarrollan células CAR T con doble orientación de CD19 más CD22 o CD19 más CD20 han demostrado ser prometedores, y se están realizando ensayos que estudian la orientación biespecífica para evitar la regulación negativa de CD19. [33]

En 2018, se desarrolló una versión de CAR conocida como SUPRA CAR, o split, universal, and programable. [90] Se pueden implementar múltiples mecanismos para regular con precisión la actividad de SUPRA CAR, lo que limita la sobreactivación. A diferencia del diseño tradicional de CAR, SUPRA CAR permite la focalización de múltiples antígenos sin una modificación genética adicional de las células inmunes de una persona. [91]

El tratamiento de tumores antigénicamente heterogéneos se puede lograr mediante la administración de una mezcla de los adaptadores específicos del antígeno deseados. [92] [93]

Función CAR T

Los CAR de cuarta generación (también conocidos como TRUCK o CAR blindados) añaden además factores que mejoran la expansión, la persistencia y la actividad antitumoral de las células T. Esto puede incluir citocinas, como IL-2 , IL-5 , IL-12 y ligandos coestimuladores. [94] [95]

Mecanismos de control

La adición de un mecanismo de control sintético a las células T modificadas permite a los médicos controlar con precisión la persistencia o actividad de las células T en el cuerpo del paciente, con el objetivo de reducir los efectos secundarios tóxicos. [96] Las principales técnicas de control desencadenan la muerte de las células T o limitan su activación, y a menudo regulan las células T a través de un fármaco independiente que puede introducirse o suspenderse según sea necesario. [ cita requerida ]

Genes suicidas : Las células T modificadas genéticamente están diseñadas para incluir uno o más genes que pueden inducir la apoptosis cuando son activadas por una molécula extracelular. La timidina quinasa del virus del herpes simple (HSV-TK) y la caspasa 9 inducible (iCasp9) son dos tipos de genes suicidas que se han integrado en las células T CAR. [96] [97] [98] En el sistema iCasp9, el complejo del gen suicida tiene dos elementos: una proteína de unión a FK506 mutada con alta especificidad para la pequeña molécula rimiducid/AP1903, y un gen que codifica una caspasa 9 humana con prodominio eliminado. La dosificación del paciente con rimiducid activa el sistema suicida, lo que conduce a una rápida apoptosis de las células T modificadas genéticamente. Aunque tanto el sistema HSV-TK como el iCasp9 demuestran una función notable como interruptor de seguridad en ensayos clínicos, algunos defectos limitan su aplicación. El HSV-TK es un derivado viral y puede ser inmunogénico para los humanos. [96] [99] Actualmente tampoco está claro si las estrategias de genes suicidas actuarán con la suficiente rapidez en todas las situaciones para detener la peligrosa citotoxicidad fuera del tumor. [ cita requerida ]

Receptor de antígeno dual : las células CAR T están diseñadas para expresar dos receptores de antígeno asociados a tumores al mismo tiempo, lo que reduce la probabilidad de que las células T ataquen a células no tumorales. Se ha informado que las células CAR T con receptor de antígeno dual tienen efectos secundarios menos intensos. [100] Un estudio in vivo en ratones muestra que las células CAR T con receptor dual erradicaron eficazmente el cáncer de próstata y lograron una supervivencia completa a largo plazo. [101]

Interruptor de encendido y apagado : en este sistema, las células T CAR solo pueden funcionar en presencia tanto del antígeno tumoral como de una molécula exógena benigna. Para lograrlo, el receptor de antígeno quimérico diseñado de la célula T CAR se divide en dos proteínas separadas que deben unirse para funcionar. La primera proteína receptora normalmente contiene el dominio de unión al antígeno extracelular, mientras que la segunda proteína contiene los elementos de señalización descendentes y las moléculas coestimulantes (como CD3ζ y 4-1BB). En presencia de una molécula exógena (como un análogo de rapamicina), las proteínas de unión y señalización se dimerizan juntas, lo que permite que las células T CAR ataquen el tumor. [102] La forma truncada del EGFR humano (hEGFRt) se ha utilizado como un interruptor de apagado para las células T CAR utilizando cetuximab . [35] [37] [82]

Moléculas biespecíficas como interruptores : Las moléculas biespecíficas se dirigen tanto a un antígeno asociado al tumor como a la molécula CD3 en la superficie de las células T. Esto garantiza que las células T no se puedan activar a menos que estén en proximidad física cercana a una célula tumoral. [103] La molécula biespecífica anti-CD20/CD3 muestra una alta especificidad tanto para las células B malignas como para las células cancerosas en ratones. [104] FITC es otra molécula bifuncional utilizada en esta estrategia. FITC puede redirigir y regular la actividad de las células T CAR específicas de FITC hacia las células tumorales con receptores de folato. [105]

Avances en la fabricación de células CAR T.

Debido a los altos costos de la terapia con células T CAR, [106] se están investigando varios esfuerzos alternativos para mejorar la fabricación de células T CAR y reducir los costos. Se están probando estrategias de fabricación de células T CAR in vivo [107] [108] . Además, se han desarrollado materiales bioinstructivos para la generación de células T CAR. [109] La generación rápida de células T CAR también es posible acortando o eliminando los pasos de activación y expansión. [110]

Modificación in situ

Otro enfoque es modificar las células T y/o las células B que aún se encuentran en el cuerpo utilizando vectores virales. [111]

Dominios Activadores Alternativos

Los avances recientes en la terapia de células T CAR se han centrado en dominios activadores alternativos para mejorar la eficacia y superar la resistencia en tumores sólidos. Por ejemplo, los componentes de señalización del receptor tipo Toll 4 [112] [113] [114] (TLR4) se pueden incorporar en construcciones CAR para modular la producción de citocinas y estimular la activación y proliferación de células T, lo que lleva a una mayor expansión y persistencia de las células T CAR. De manera similar, la quinasa FYN, [115] un miembro de las quinasas de la familia Src involucradas en la señalización del receptor de células T, se puede integrar para mejorar la cascada de señalización dentro de las células T CAR, lo que resulta en una mejor focalización y eliminación de las células cancerosas. Además, los CAR basados ​​en KIR [116] [117] [118] [119] (KIR-CAR), que utilizan los dominios transmembrana e intracelular del receptor activador KIR2DS2 combinado con el adaptador de señalización DAP-12, han demostrado una mejor proliferación de células T y actividad antitumoral. Estas estrategias, incluido el uso de moléculas coestimulantes no convencionales como MyD88 / CD40 , [120] [121] resaltan los enfoques innovadores que se están adoptando para optimizar las terapias con células T CAR para tratamientos contra el cáncer más efectivos.

Ciencias económicas

El costo de las terapias con células CAR T ha sido criticado, siendo los costos iniciales de tisagenlecleucel (Kymriah) y axicabtagene ciloleucel (Yescarta) de $375,000 y $475,000 respectivamente. [106] El alto costo de las terapias con células CAR T se debe a la compleja fabricación celular en instalaciones especializadas de buenas prácticas de fabricación (BPM), así como al alto nivel de atención hospitalaria necesaria después de que se administran las células CAR T debido a riesgos como el síndrome de liberación de citocinas. [106] En los Estados Unidos, las terapias con células CAR T están cubiertas por Medicare y por muchas, pero no todas, las aseguradoras privadas. [122] [123] Los fabricantes de células CAR T han desarrollado programas de pago alternativos debido al alto costo de la terapia con células CAR T, como requerir el pago solo si la terapia con células CAR T induce una remisión completa en un cierto punto de tiempo después del tratamiento. [124]

Además, las terapias con células T CAR aún no están disponibles en todo el mundo. Las terapias con células T CAR han sido aprobadas en China, Australia, Singapur, el Reino Unido y algunos países europeos. [125] En febrero de 2022, Brasil aprobó el tratamiento con tisagenlecleucel (Kymriah). [126]

Véase también

Referencias

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