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CD137

CD137 , un miembro de la familia de receptores del factor de necrosis tumoral ( TNF ), es una proteína transmembrana tipo 1 , expresada en superficies de leucocitos y células no inmunes. [5] [6] Sus nombres alternativos son miembro de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral 9 (TNFRSF9), 4-1BB e inducido por activación de linfocitos (ILA). Es de interés para los inmunólogos como una molécula de punto de control inmunológico coestimulante y como un objetivo potencial en la inmunoterapia del cáncer .

Expresión

El CD137 solo se expresa en la superficie celular después de la activación de las células T. Cuando las células T son activadas por las células presentadoras de antígenos (CPA) , el CD137 se incorpora a las células T CD4+ y CD8+ . [5]

CD137 es una molécula coestimuladora que funciona para estimular la proliferación de células T, la maduración de células dendríticas y la promoción de la secreción de anticuerpos de células B. [7] Como coestimulador de células T, el receptor de células T (TCR) y la señalización CD28 provocan la expresión de CD137 en las membranas de las células T. Cuando CD137 reacciona con el ligando CD137, conduce a la regulación positiva de CD137. [7] Esta es una forma de autorregulación o ciclo de retroalimentación positiva . Cuando CD137 interactúa con su ligando, conduce a la producción de citocinas de células T y la proliferación de células T, entre otras respuestas de la vía de señalización.

Otras células que expresan CD137 incluyen tanto células inmunes (es decir, monocitos , células asesinas naturales , células dendríticas, células dendríticas foliculares (FDC) y células T reguladoras ) como células no inmunes (es decir, condrocitos , neuronas , astrocitos , microglia y células endoteliales ). [7]

Regulación del sistema inmunológico

Tanto el CD137 como su ligando inducen cascadas de señalización tras la interacción, un fenómeno conocido como transducción de señales bidireccional. El complejo CD137/ligando también participa en la regulación del sistema inmunitario. El ligando CD137 es una glucoproteína transmembrana de tipo II expresada en las células APC. [8] El ligando CD137 normalmente se expresa en niveles bajos, pero puede aumentar su expresión en presencia de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) o respuestas inmunitarias proinflamatorias como la secreción de IL-1 .

La reticulación de CD137 y las células T activas no solo puede dar lugar a la proliferación de células T a través del aumento de la secreción de IL-2, sino que las células supervivientes también contribuyen a ampliar la memoria del sistema inmunitario y a aumentar la actividad citolítica de las células T. [8]

Aterosclerosis

Inflamación

La aterosclerosis es una enfermedad relacionada con la enfermedad cardiovascular (ECV) y asociada con la inflamación cardíaca, en forma de lesiones en las paredes de las cámaras auriculares y otros vasos sanguíneos. [9] Los tratamientos diseñados para atacar las moléculas CD137 expresadas en las superficies de las células inmunes a menudo conducen a la proliferación de células T, ya que la estimulación con CD137 permite que las células T continúen a través del ciclo celular. De esta manera, a menudo se hace referencia a CD137 como un punto de control inmunológico . Esta proliferación eventualmente conduce a otras respuestas de células inmunes y a la secreción de citocinas proinflamatorias que resultan en respuestas inflamatorias exageradas que exacerban la aterosclerosis. [9] Los estudios en curso están investigando CD137 como un biomarcador de la aterosclerosis, así como los antagonistas de CD137 como posibles terapias para reducir los síntomas asociados con la afección.

Células endoteliales

El mecanismo que conecta la señalización bidireccional de CD137 con la promoción de la aterosclerosis está relacionado con la mediación de CD137 del daño de las células epiteliales. Cuando el complejo CD137/CD137L interactúa con las células endoteliales, incluidas las que recubren las estructuras vasculares, induce la regulación positiva de las moléculas que promueven la inflamación y el daño. Por ejemplo, el aumento de las moléculas de adhesión , incluida la molécula de adhesión vascular-1 o la molécula de adhesión intracelular-1 , en las células epiteliales provoca el reclutamiento de células inmunes como macrófagos y neutrófilos . [10] Cuando llegan, estas células inician respuestas proinflamatorias que incluyen la secreción de citocinas. En casos crónicos, esto da como resultado una inflamación excesiva del tejido epitelial, lo que conduce al daño celular y la formación de lesiones inflamatorias ateroscleróticas. [10]

Interacciones

Se ha demostrado que CD137 interactúa con TRAF2 . [11] [12]

Como objetivo farmacológico

Inmunoterapia contra el cáncer

El CD137 también está involucrado en el cáncer, ya que se ha encontrado regulado positivamente en líneas celulares cancerosas. Se ha descubierto que la estimulación con CD137/ligando conduce a respuestas antitumorales más fuertes debido a la activación de células T citotóxicas y se está estudiando como una posible terapia contra el cáncer. [13]

Los tratamientos actuales de inmunoterapia contra el cáncer utilizan anticuerpos monoclonales (mAbs) para atacar y destruir las células cancerosas. Las células cancerosas regulan positivamente el CD137 de la superficie celular, sin embargo, la razón detrás de esto sigue sin estar clara. Lo que sí se sabe es el hecho de que los mAbs dirigidos al CD137 tienen éxito en la lucha contra el cáncer, ya que no solo pueden marcar las células cancerosas, sino que permiten la activación de las células T CD8+ y el aumento de la secreción de IFN-gamma según la función del CD137 como molécula coestimuladora. [14] Esto permite que el sistema inmunológico del individuo afectado ataque y destruya activamente las células cancerosas que expresan CD137 en sus superficies celulares. Actualmente, Utomilumab es el único mAb dirigido al CD137 en el mercado. [15] Los ensayos de urelumab se suspendieron temporalmente debido al riesgo de toxicidad hepática. Los ensayos de utomilumab dieron como resultado la autorización del fármaco para uso terapéutico.

Utomilumab

El utomilumab (PF-05082566) se dirige a este receptor para estimular un ataque más intenso del sistema inmunológico contra los cánceres. [16] Es un anticuerpo monoclonal IgG2 completamente humano. [17] Se encuentra en ensayos clínicos iniciales. [16] A junio de 2016 , se encuentran activos 5 ensayos clínicos. [18] En los últimos años, se ha reavivado el interés en la inmunoterapia 4-1BB. Actualmente, existen varios anticuerpos anti-4-1BB y proteínas recombinantes que se encuentran en varias etapas de ensayo clínico. [5]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000049249 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000028965 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ abc Singh R, Kim YH, Lee SJ, Eom HS, Choi BK (febrero de 2024). "Inmunoterapia con 4-1BB: avances y obstáculos". Medicina experimental y molecular volumen . 56 (1): 32–39. doi :10.1038/s12276-023-01136-4. PMC 10834507 . PMID  38172595. 
  6. ^ Thum E, Shao Z, Schwarz H (enero de 2009). "CD137, implicaciones en la inmunidad y potencial para la terapia". Frontiers in Bioscience . 14 (11): 4173–4188. doi : 10.2741/3521 . PMID  19273343.
  7. ^ abc Thum E, Shao Z, Schwarz H (enero de 2009). "CD137, implicaciones en la inmunidad y potencial para la terapia". Frontiers in Bioscience . 14 (11): 4173–4188. doi : 10.2741/3521 . PMID  19273343.
  8. ^ ab Thum E, Shao Z, Schwarz H (enero de 2009). "CD137, implicaciones en la inmunidad y potencial para la terapia". Frontiers in Bioscience . 14 (11): 4173–4188. doi : 10.2741/3521 . PMID  19273343.
  9. ^ ab Söderström LÅ, Tarnawski L, Olofsson PS (mayo de 2018). "CD137: un regulador de puntos de control involucrado en la aterosclerosis". Aterosclerosis . 272 ​​: 66–72. doi :10.1016/j.atherosclerosis.2018.03.007. PMID  29571029.
  10. ^ ab Yuan W, Xu C, Li B, Xia H, Pan Y, Zhong W, et al. (junio de 2021). "Contribuciones de la molécula coestimuladora CD137 en células endoteliales". Revista de la Asociación Estadounidense del Corazón . 10 (11): e020721. doi :10.1161/JAHA.120.020721. PMC 8483511. PMID 34027676  . 
  11. ^ Jang IK, Lee ZH, Kim YJ, Kim SH, Kwon BS (enero de 1998). "Las señales humanas de 4-1BB (CD137) están mediadas por TRAF2 y activan el factor nuclear kappa B". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 242 (3): 613–620. doi :10.1006/bbrc.1997.8016. PMID  9464265.
  12. ^ Arch RH, Thompson CB (enero de 1998). "4-1BB y Ox40 son miembros de una subfamilia de receptores de factor de crecimiento nervioso (TNF) y factor de necrosis tumoral que se unen a factores asociados al receptor de TNF y activan el factor nuclear kappaB". Biología molecular y celular . 18 (1): 558–565. doi :10.1128/MCB.18.1.558. PMC 121523 . PMID  9418902. 
  13. ^ Makkouk A, Chester C, Kohrt HE (febrero de 2016). "Fundamento de la inmunoterapia contra el cáncer anti-CD137". Revista Europea del Cáncer . 54 : 112–119. doi :10.1016/j.ejca.2015.09.026. PMID  26751393.
  14. ^ Chu DT, Bac ND, Nguyen KH, Tien NL, Thanh VV, Nga VT, et al. (abril de 2019). "Una actualización sobre los anticuerpos anti-CD137 en inmunoterapias para el cáncer". Revista internacional de ciencias moleculares . 20 (8): 1822. doi : 10.3390/ijms20081822 . PMC 6515339 . PMID  31013788. 
  15. ^ Jhajj HS, Lwo TS, Yao EL, Tessier PM (enero de 2023). "Desbloqueo del potencial de los anticuerpos agonistas para el tratamiento del cáncer mediante ingeniería de anticuerpos". Tendencias en medicina molecular . 29 (1): 48–60. doi :10.1016/j.molmed.2022.09.012. PMC 9742327 . PMID  36344331. 
  16. ^ ab "El fármaco contra el cáncer de Pfizer muestra resultados prometedores en combinación con Keytruda de Merck". Reuters . Mayo de 2016.
  17. ^ Thall A (mayo de 2016). Estudio de fase 1 de utomilumab (PF-05082566) en combinación con rituximab en pacientes con linfoma no Hodgkin CD20+ (PDF) . Nuevas terapias en hematología. Bolonia, Italia. Estudio B1641001).
  18. ^ "Ensayos clínicos PF-05082566". clinicaltrials.gov .

Enlaces externos

Lectura adicional