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Tirosina quinasa 2

La proteína quinasa tirosina no receptora TYK2 es una enzima que en los humanos está codificada por el gen TYK2 . [5] [6]

TYK2 fue el primer miembro de la familia JAK que se describió (los otros miembros son JAK1 , JAK2 y JAK3 ). [7] Se lo ha implicado en la señalización de IFN-α , IL-6 , IL-10 e IL-12 .

Función

Este gen codifica un miembro de la familia de proteínas de las tirosinas quinasas y, más específicamente, de las quinasas Janus (JAK). Esta proteína se asocia con el dominio citoplasmático de los receptores de citocinas de tipo I y tipo II y promulga señales de citocinas mediante la fosforilación de subunidades del receptor. También es un componente de las vías de señalización del interferón de tipo I y tipo III . Como tal, puede desempeñar un papel en la inmunidad antiviral. [6]

Las citocinas desempeñan un papel fundamental en la inmunidad y la inflamación al regular la supervivencia, la proliferación, la diferenciación y la función de las células inmunitarias, así como de las células de otros sistemas orgánicos. [8] Por lo tanto, la focalización de las citocinas y sus receptores es un medio eficaz para tratar estos trastornos. Los receptores de citocinas de tipo I y II se asocian con las quinasas de la familia Janus (JAK) para afectar la señalización intracelular. Las citocinas, incluidas las interleucinas, los interferones y las hematopoyetinas, activan las quinasas Janus, que se asocian con sus receptores afines. [9]

La familia JAK de mamíferos tiene cuatro miembros: JAK1, JAK2, JAK3 y tirosina quinasa 2 (TYK2). [7] La ​​conexión entre Jaks y la señalización de citocinas se reveló por primera vez cuando un análisis de genes involucrados en la señalización del interferón tipo I (IFN-1) identificó a TYK2 como un elemento esencial, que es activado por una serie de receptores de citocinas . [10] TYK2 tiene funciones más amplias y profundas en humanos de lo que se había apreciado anteriormente sobre la base del análisis de modelos murinos, que indican que TYK2 funciona principalmente en la señalización de IL-12 e IFN tipo I. La deficiencia de TYK2 tiene efectos más dramáticos en las células humanas que en las células de ratón. Sin embargo, además de la señalización de IFN-α y -β e IL-12 , TYK2 tiene efectos importantes en la transducción de señales de IL-23 , IL-10 e IL-6 . Dado que la IL-6 envía señales a través de la cadena del receptor gp-130 que es común a una gran familia de citocinas, incluidas IL-6, IL-11 , IL-27 , IL-31 , oncostatina M (OSM), factor neurotrófico ciliar , cardiotrofina 1 , citocina similar a la cardiotrofina y LIF , TYK2 también podría afectar la señalización a través de estas citocinas. Recientemente, se ha reconocido que IL-12 e IL-23 comparten subunidades de ligando y receptor que activan TYK2. IL-10 es una citocina antiinflamatoria crítica, y los ratones IL-10 −/− sufren una enfermedad autoinmune sistémica mortal.

La TYK2 es activada por IL-10 y su deficiencia afecta la capacidad de generar y responder a IL-10. [11] En condiciones fisiológicas, las células inmunes están, en general, reguladas por la acción de muchas citocinas y ha quedado claro que la comunicación cruzada entre diferentes vías de señalización de citocinas está involucrada en la regulación de la vía JAK-STAT. [12]

Papel en la inflamación

Ahora se acepta ampliamente que la aterosclerosis es el resultado de eventos celulares y moleculares característicos de la inflamación. [13] La inflamación vascular puede ser causada por la regulación positiva de Ang-II , que es producida localmente por vasos inflamados e induce la síntesis y secreción de IL-6 , una citocina responsable de la inducción de la síntesis de angiotensinógeno en el hígado a través de la vía JAK/ STAT3 , que se activa a través de receptores de proteínas de membrana de alta afinidad en células diana, denominados IL-6R -cadena que recluta gp-130 que está asociada con tirosina quinasas (Jaks 1/2 y TYK2 quinasa). [14] Las citocinas IL-4 e IL-13 se elevan en los pulmones de asmáticos que sufren crónicamente. Se cree que la señalización a través de los complejos IL-4/IL-13 ocurre a través de la cadena IL-4Rα , que es responsable de la activación de las quinasas JAK-1 y TYK2. [15] Se observa directamente un papel de TYK2 en la artritis reumatoide en ratones deficientes en TYK2 que eran resistentes a la artritis experimental. [16] Los ratones TYK2 −/− mostraron una falta de respuesta a una pequeña cantidad de IFN-α , pero responden normalmente a una alta concentración de IFN-α/β. [12] [17] Además, estos ratones responden normalmente a IL-6 e IL-10, lo que sugiere que TYK2 es prescindible para mediar la señalización de IL-6 e IL-10 y no juega un papel importante en la señalización de IFN-α. Aunque los ratones TYK2 −/− son fenotípicamente normales, exhiben respuestas anormales a los desafíos inflamatorios en una variedad de células aisladas de ratones TYK2 −/− . [18] El fenotipo más notable observado en los macrófagos deficientes en TYK2 fue la falta de producción de óxido nítrico tras la estimulación con LPS . Una mayor elucidación de los mecanismos moleculares de la señalización de LPS mostró que la deficiencia de TYK2 e IFN-β conduce a la resistencia al choque de endotoxinas inducido por LPS , mientras que los ratones deficientes en STAT1 son susceptibles. [19] El desarrollo de un inhibidor de TYK2 parece ser un enfoque racional en el descubrimiento de fármacos. [20]

Importancia clínica

Una mutación en este gen se ha asociado con el síndrome de hiperinmunoglobulina E (HIES), una inmunodeficiencia primaria caracterizada por niveles elevados de inmunoglobulina E sérica . [21] [22] [23]

TYK2 parece desempeñar un papel central en las respuestas en cascada inflamatoria en la patogenia de enfermedades inflamatorias inmunomediadas como la psoriasis . [24] El fármaco deucravacitinib (comercializado como Sotyktu), un inhibidor de TYK2 de molécula pequeña , fue aprobado para la psoriasis en placas de moderada a grave en 2022.

Se ha demostrado que el alelo P1104A de TYK2 aumenta el riesgo de tuberculosis cuando se porta como homocigoto; los análisis genéticos poblacionales sugieren que la llegada de la tuberculosis a Europa redujo al triple la frecuencia de ese alelo unos 2000 años antes del presente. [25]

Interacciones

Se ha demostrado que la tirosina quinasa 2 interactúa con FYN , [26] PTPN6 , [27] IFNAR1 , [28] [29] Ku80 [30] y GNB2L1 . [31]

Referencias

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Lectura adicional

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .