Factor neurotrófico ciliar

Proteína que se encuentra en los humanos

El factor neurotrófico ciliar es una proteína que en los humanos está codificada por el gen CNTF . ^{[5] [6] [7]}

La proteína codificada por este gen es una hormona polipeptídica y un factor neurotrófico cuyas acciones se han estudiado principalmente en el sistema nervioso, donde promueve la síntesis de neurotransmisores y el crecimiento de neuritas en ciertas poblaciones neuronales , incluidos los astrocitos . Es un neuropéptido hipotalámico que es un potente factor de supervivencia para neuronas y oligodendrocitos y puede ser relevante para reducir la destrucción de tejidos durante ataques inflamatorios . Una mutación en este gen, que resulta en un empalme aberrante, conduce a una deficiencia del factor neurotrófico ciliar, pero este fenotipo no está relacionado causalmente con la enfermedad neurológica . Además de la transcripción monocistrónica predominante que se origina en este locus, el gen también se cotranscribe con el gen ZFP91 aguas arriba . La cotranscripción de los dos loci da como resultado una transcripción que contiene una región codificante completa para la proteína de dedo de zinc, pero carece de una región codificante completa para el factor neurotrófico ciliar. ^[7]

También se ha demostrado que el CNTF se expresa en células de la superficie ósea y reduce la actividad de las células formadoras de hueso ( osteoblastos ). ^[8]

Aplicaciones terapéuticas

Efectos de saciedad

En 2001, se informó que en un estudio en humanos que examinaba la utilidad del CNTF para el tratamiento de la enfermedad de la neurona motora , el CNTF produjo una pérdida de peso inesperada y sustancial en los sujetos del estudio. Una investigación posterior reveló que el CNTF podría reducir la ingesta de alimentos sin causar hambre o estrés , lo que lo convierte en un candidato para el control de peso en sujetos resistentes a la leptina , ya que se cree que el CNTF funciona como la leptina, pero por una vía distinta a la de la leptina. ^[9]

CNTF humano recombinante (Axokine)

Una versión recombinante del CNTF humano (rhCNTF), nombre comercial Axokine, es una versión modificada con un truncamiento de 15 aminoácidos del extremo C y dos sustituciones de aminoácidos. Es de tres a cinco veces más potente que el CNTF en ensayos in vitro e in vivo y tiene propiedades de estabilidad mejoradas. ^[10] Al igual que el CNTF, es un factor neurotrófico y puede estimular la supervivencia de las células nerviosas. Se probó en la década de 1990 como tratamiento para la esclerosis lateral amiotrófica . No mejoró el control muscular tanto como se esperaba, pero los participantes del ensayo informaron una pérdida de apetito .

En 2003, el fabricante de Axokine, Regeneron Pharmaceuticals , realizó ensayos clínicos de fase III del fármaco contra la obesidad , que demostraron un pequeño efecto positivo en algunos pacientes, pero el fármaco no se comercializó. Un problema importante del tratamiento fue que en casi el 70% de los sujetos evaluados, se produjeron anticuerpos contra Axokine después de aproximadamente tres meses de tratamiento. ^[11] En la minoría de sujetos que no desarrollaron los anticuerpos, la pérdida de peso fue de 12,5 libras en un año, en comparación con 4,5 libras para los sujetos tratados con placebo . Para obtener este beneficio, los sujetos necesitaban recibir inyecciones subcutáneas diarias de un microgramo de Axokine por kilogramo de peso corporal.

La solicitud de patente de Xencor plantea la inquietante idea de que los sujetos que producen anticuerpos contra análogos de CNTF pueden eventualmente sufrir efectos adversos graves , ya que estos anticuerpos podrían interferir potencialmente con las funciones neuroprotectoras del CNTF endógeno. ^[12] La solicitud reivindica métodos para diseñar análogos de CNTF con menor inmunogenicidad que Axokine basándose en el análisis de la afinidad de cada epítopo modificado para cada uno de los 52 alelos de MHC de clase II , y proporciona ejemplos específicos de tales modificaciones. Actualmente, no hay análogos de este tipo en la cartera de productos de Xencor. ^[13]

NT-501

NT-501 es un producto que está siendo desarrollado por Neurotech y que consiste en células humanas encapsuladas modificadas genéticamente para secretar el factor neurotrófico ciliar (CNTF). En un ensayo clínico, NT-501 demostró una reducción estadísticamente significativa de la degradación de los fotorreceptores en pacientes con retinitis pigmentosa . ^{[14] [15]}

Interacciones

Se ha demostrado que el factor neurotrófico ciliar humano interactúa con el receptor de interleucina 6. ^{[16] [17]}

Véase también

• Receptor del factor neurotrófico ciliar
• Interleucina 6
• George Yancopoulos

Referencias

1. GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000242689 – Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000079415 – Ensembl , mayo de 2017
3. "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
4. "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
5. Lam A, Fuller F, Miller J, Kloss J, Manthorpe M, Varon S, Cordell B (septiembre de 1991). "Secuencia y organización estructural del gen humano que codifica el factor neurotrófico ciliar". Gene . 102 (2): 271–6. doi :10.1016/0378-1119(91)90089-T. PMID  1840538.
6. Bazan JF (septiembre de 1991). "Citocinas neuropoyéticas en el pliegue hematopoyético". Neuron . 7 (2): 197–208. doi :10.1016/0896-6273(91)90258-2. PMID  1714745. S2CID  24161982.
7. "Entrez Gene: factor neurotrófico ciliar CNTF".
8. McGregor NE, Poulton IJ, Walker EC, Pompolo S, Quinn JM, Martin TJ, Sims NA (marzo de 2010). "El factor neurotrófico ciliar inhibe la formación ósea y desempeña un papel específico del sexo en el crecimiento y la remodelación ósea". Calcified Tissue International . 86 (3): 261–70. doi :10.1007/s00223-010-9337-4. PMID  20157807. S2CID  23699865.
9. Lambert PD, Anderson KD, Sleeman MW, Wong V, Tan J, Hijarunguru A, Corcoran TL, Murray JD, Thabet KE, Yancopoulos GD, Wiegand SJ (2001). "El factor neurotrófico ciliar activa vías similares a la leptina y reduce la grasa corporal, sin caquexia ni aumento de peso de rebote, incluso en la obesidad resistente a la leptina". Proc. Natl. Sci. EE. UU . . 98 (8): 4652–7. doi : 10.1073/pnas.061034298 . PMC 31889 . PMID  11259650. 
10. Peterson WM, Wang Q, Tzekova R, Wiegand SJ (junio de 2000). "El factor neurotrófico ciliar y los estímulos de estrés activan la vía Jak-STAT en las neuronas y la glía de la retina". J. Neurosci . 20 (11): 4081–90. doi :10.1523/JNEUROSCI.20-11-04081.2000. PMC 6772642 . PMID  10818143. 
11. "Axokine de Regeneron (REGN): Anticuerpos inesperados y eficacia modesta en un estudio de fase III". Nota de prensa . Regeneron Pharmaceuticals. 2003-03-31 . Consultado el 20 de agosto de 2011 .
12. Solicitud de EE.UU. 2005064555, Marshall S, Barbosa M, "Variantes del factor neurotrófico ciliar", publicada el 24 de marzo de 2005 
13. "Product Pipeline" (Cartera de productos). Xencor . Consultado el 20 de agosto de 2011 .
14. Talcott KE, Ratnam K, Sundquist SM, Lucero AS, Lujan BJ, Tao W, Porco TC, Roorda A, Duncan JL (abril de 2011). "Estudio longitudinal de los fotorreceptores de cono durante la degeneración retiniana y en respuesta al tratamiento con factor neurotrófico ciliar". Invest. Ophthalmol. Vis. Sci . 52 (5): 2219–26. doi :10.1167/iovs.10-6479. PMC 3080173. PMID  21087953 . 
15. "El implante NT-501 de Neurotech demuestra una preservación estadísticamente significativa de los fotorreceptores en pacientes con enfermedad degenerativa de la retina". Business Wire. 11 de abril de 2011. Consultado el 20 de agosto de 2011 .
16. Schuster B, Kovaleva M, Sun Y, Regenhard P, Matthews V, Grötzinger J, Rose-John S, Kallen KJ (marzo de 2003). "Revisión de la señalización del factor neurotrófico ciliar humano (CNTF). El receptor de interleucina-6 puede servir como receptor alfa para CTNF". J. Biol. Chem . 278 (11): 9528–35. doi : 10.1074/jbc.M210044200 . PMID:  12643274.
17. Schooltink H, Stoyan T, Roeb E, Heinrich PC, Rose-John S (diciembre de 1992). "El factor neurotrófico ciliar induce la expresión de proteínas de fase aguda en los hepatocitos". FEBS Lett . 314 (3): 280–4. Bibcode :1992FEBSL.314..280S. doi : 10.1016/0014-5793(92)81489-9 . PMID  1281789. S2CID  39538295.

Lectura adicional

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• Sleeman MW, Anderson KD, Lambert PD, et al. (2000). "El factor neurotrófico ciliar y su receptor, CNTFR alfa". Pharmaceutica Acta Helvetiae . 74 (2–3): 265–72. doi :10.1016/S0031-6865(99)00050-3. PMID  10812968.
• Schooltink H, Stoyan T, Roeb E, et al. (1993). "El factor neurotrófico ciliar induce la expresión de proteínas de fase aguda en hepatocitos". FEBS Lett . 314 (3): 280–4. Bibcode :1992FEBSL.314..280S. doi : 10.1016/0014-5793(92)81489-9 . PMID  1281789. S2CID  39538295.
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• Gutman CR, Strittmatter WJ, Weisgraber KH, Matthew WD (1997). "La apolipoproteína E se une al factor neurotrófico ciliar y potencia su actividad biológica". J. Neurosci . 17 (16): 6114–21. doi :10.1523/JNEUROSCI.17-16-06114.1997. PMC  6568355 . PMID  9236223.
• Cargill M, Altshuler D, Ireland J, et al. (1999). "Caracterización de polimorfismos de un solo nucleótido en regiones codificantes de genes humanos". Nat. Genet . 22 (3): 231–8. doi :10.1038/10290. PMID  10391209. S2CID  195213008.

Enlaces externos

• Factor neurotrófico ciliar en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P26441 (Factor neurotrófico ciliar) en PDBe-KB .