Estos agentes, farmacológicamente relacionados con los fibratos , fueron descubiertos a principios de los años 1980.
Los PPAR se identificaron originalmente en ranas Xenopus como receptores que inducen la proliferación de peroxisomas en las células en 1992. [7]
El primer PPAR (PPARα) se descubrió en 1990 durante la búsqueda de una diana molecular de un grupo de agentes entonces denominados peroxisomas. proliferadores , ya que aumentaron el número de peroxisomales en el tejido hepático de roedores, además de mejorar la sensibilidad a la insulina . [8]
Cuando resultó que los PPAR desempeñaban un papel mucho más versátil en biología, los agentes se denominaron a su vez ligandos de PPAR . Los ligandos de PPAR más conocidos son las tiazolidinedionas .
Después de que PPARδ (delta) fuera identificado en humanos en 1992, [9] resultó estar estrechamente relacionado con PPARβ (beta), descrito previamente durante el mismo año en un anfibio, Xenopus . El término "PPARδ" se utiliza generalmente en los EE.UU., mientras que el uso de "PPARβ" se ha mantenido en Europa, donde este receptor se descubrió inicialmente en Xenopus .
Los PPAR recibieron ese nombre porque se descubrió que inducían la proliferación de peroxisomas en roedores, pero no se cree que esta inducción de la proliferación de peroxisomas ocurra en humanos. [10] [11]
La función de los PPAR se modifica por la forma precisa de su dominio de unión al ligando (ver más abajo) inducida por la unión del ligando y por una serie de proteínas coactivadoras y correpresoras , cuya presencia puede estimular o inhibir la función del receptor, respectivamente. [12]
Los ligandos endógenos de los PPAR incluyen ácidos grasos libres , eicosanoides y vitamina B3 . PPARγ es activado por PGJ 2 (una prostaglandina ) y ciertos miembros de la familia 5-HETE de metabolitos del ácido araquidónico , incluidos 5-oxo-15(S)-HETE y 5-oxo-ETE. [13] Por el contrario, PPARα es activado por el leucotrieno B 4 . Ciertos miembros de la familia de metabolitos del ácido araquidónico del ácido 15-hidroxieicosatetraenoico , incluidos 15(S)-HETE, 15(R)-HETE y 15-HpETE, activan en diversos grados PPAR alfa, beta/delta y gamma. Además, se informó que PPARγ estaba involucrado en la patogénesis y el crecimiento del cáncer. [14] [15] La activación de PPARγ por el agonista RS5444 puede inhibir el crecimiento del cáncer de tiroides anaplásico. [16] Véase [17] para una revisión y crítica de las funciones de PPAR gamma en el cáncer.
Genética
Las tres formas principales de PPAR se transcriben a partir de diferentes genes :
Se han descrito trastornos hereditarios de estos 3 PPAR, que generalmente conducen a una pérdida de función y lipodistrofia concomitante , resistencia a la insulina y/o acantosis nigricans . [18] De PPARγ , se ha descrito y estudiado una mutación de ganancia de función : Pro 12 Ala , que disminuye el riesgo de resistencia a la insulina . Es bastante prevalente, con una frecuencia alélica de 0,03 a 0,12 en algunas poblaciones. [19] Por el contrario, pro 115 gln se asocia con la obesidad . Ciertos otros polimorfismos en PPAR muestran una alta incidencia en poblaciones con índices de masa corporal elevados .
Estructura
Al igual que otros receptores nucleares, los PPAR tienen una estructura modular y contienen los siguientes dominios funcionales :
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enlaces externos
[1] (Página de recursos de PPAR, Penn State University).
[2] (Recurso de receptor nuclear).
Esquema de referencia de PPAR Archivado el 14 de febrero de 2020 en Wayback Machine (Universidad de Rutgers).
Receptores + activados por proliferador + peroxisoma en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
Proteopedia Peroxisome_Proliferator-Activated_Receptors : la estructura del receptor activado por el proliferador de peroxisomas en 3D interactivo