Proteína de mamífero encontrada en humanos
El factor estimulante de colonias de granulocitos ( G-CSF o GCSF ), también conocido como factor estimulante de colonias 3 ( CSF 3 ), es una glicoproteína que estimula la médula ósea para que produzca granulocitos y células madre y las libere al torrente sanguíneo . [5] [6]
Funcionalmente, es una citocina y una hormona , un tipo de factor estimulante de colonias , y es producida por varios tejidos diferentes . Los análogos farmacéuticos del G-CSF natural se llaman filgrastim y lenograstim .
El G-CSF también estimula la supervivencia, proliferación, diferenciación y función de los precursores de neutrófilos y de los neutrófilos maduros .
función biológica
El G-CSF es producido por el endotelio , los macrófagos y otras células inmunitarias . La glicoproteína humana natural existe en dos formas, una proteína de 174 y 177 aminoácidos de longitud con un peso molecular de 19.600 gramos por mol . La forma de 174 aminoácidos, más abundante y activa, se ha utilizado en el desarrollo de productos farmacéuticos mediante tecnología de ADN recombinante (ADNr). [ cita necesaria ]
- células blancas de la sangre
- El receptor de G-CSF está presente en las células precursoras de la médula ósea y, en respuesta a la estimulación del G-CSF, inicia la proliferación y diferenciación en granulocitos maduros . El G-CSF estimula la supervivencia, proliferación, diferenciación y función de los precursores de neutrófilos y de los neutrófilos maduros . G-CSF los regula utilizando Janus quinasa (JAK)/transductor de señal y activador de la transcripción (STAT) y Ras/ proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) y fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)/ proteína quinasa B (Akt) vía de transducción de señales . [ cita necesaria ]
- Sistema hematopoyético
- El G-CSF también es un potente inductor de la movilización de células madre hematopoyéticas (HSC) desde la médula ósea al torrente sanguíneo, aunque se ha demostrado que no afecta directamente a los progenitores hematopoyéticos que se movilizan. [7]
- Neuronas
- El G-CSF también puede actuar sobre las células neuronales como factor neurotrófico. De hecho, su receptor se expresa en neuronas del cerebro y de la médula espinal. La acción del G-CSF en el sistema nervioso central es inducir la neurogénesis , aumentar la neuroplasticidad y contrarrestar la apoptosis . [8] [9] Estas propiedades se encuentran actualmente en investigación para el desarrollo de tratamientos de enfermedades neurológicas como la isquemia cerebral . [ cita necesaria ]
Genética
El gen del G-CSF se encuentra en el cromosoma 17 , locus q11.2-q12. Nagata et al. descubrieron que el gen GCSF tiene cuatro intrones y que se sintetizan dos polipéptidos diferentes a partir del mismo gen mediante empalme diferencial de ARNm. [10]
Los dos polipéptidos se diferencian por la presencia o ausencia de tres aminoácidos. Los estudios de expresión indican que ambos tienen actividad GCSF auténtica. [ cita necesaria ]
Se cree que la estabilidad del ARNm de G-CSF está regulada por un elemento de ARN llamado elemento desestabilizador del bucle madre del factor G-CSF . [ cita necesaria ]
Uso medico
Neutropenia inducida por quimioterapia
La quimioterapia puede causar mielosupresión y niveles inaceptablemente bajos de glóbulos blancos ( leucopenia ), lo que hace que los pacientes sean susceptibles a infecciones y sepsis . El G-CSF estimula la producción de granulocitos , un tipo de glóbulo blanco. En oncología y hematología , se utiliza una forma recombinante de G-CSF con ciertos pacientes con cáncer para acelerar la recuperación y reducir la mortalidad por neutropenia después de la quimioterapia , lo que permite regímenes de tratamiento de mayor intensidad. [11] Se administra a pacientes oncológicos por vía subcutánea o intravenosa. [12] Se han desarrollado un modelo QSP de producción de neutrófilos y un modelo PK/PD de un fármaco quimioterapéutico citotóxico (Zalypsis) para optimizar el uso de G-CSF en regímenes de quimioterapia con el objetivo de prevenir la neutropenia leve. [13]
El G-CSF se probó por primera vez como terapia para la neutropenia inducida por quimioterapia en 1988. El tratamiento fue bien tolerado y se observó un aumento dosis dependiente de los neutrófilos circulantes. [14]
Un estudio en ratones ha demostrado que el G-CSF puede disminuir la densidad mineral ósea . [15]
Se ha demostrado que la administración de G-CSF atenúa la pérdida de telómeros asociada con la quimioterapia. [dieciséis]
Uso en neutropenia inducida por fármacos.
La neutropenia puede ser un efecto secundario grave de la clozapina , un medicamento antipsicótico en el tratamiento de la esquizofrenia . El G-CSF puede restaurar el recuento de neutrófilos. Después de volver a los valores iniciales después de suspender el medicamento, a veces se puede volver a administrar de manera segura con el uso adicional de G-CSF. [17] [18]
Antes de la donación de sangre
El G-CSF también se usa para aumentar la cantidad de células madre hematopoyéticas en la sangre del donante antes de su recolección mediante leucoféresis para su uso en trasplantes de células madre hematopoyéticas . Por este motivo, el G-CSF parece ser seguro durante el embarazo durante la implantación , así como durante el segundo y tercer trimestre . [19] La lactancia materna debe suspenderse durante tres días después de la administración del LCR para permitir su eliminación de la leche. [19] Las personas a las que se les han administrado factores estimulantes de colonias no tienen un mayor riesgo de leucemia que las personas a las que no se les ha administrado. [19]
Trasplantes de células madre
También se puede administrar G-CSF al receptor en el trasplante de células madre hematopoyéticas , para compensar los regímenes de acondicionamiento . [dieciséis]
Efecto secundario
La enfermedad de la piel, el síndrome de Sweet , es un efecto secundario conocido del uso de este medicamento. [20]
Historia
El factor estimulante de colonias de granulocitos de ratón (G-CSF) fue reconocido y purificado por primera vez en el Instituto Walter y Eliza Hall , Australia , en 1983, [21] y la forma humana fue clonada por grupos de Japón y Alemania / Estados Unidos en 1986. [10 ] [22]
La FDA aprobó el primer biosimilar de Neulasta en junio de 2018. Lo fabrica Mylan y se vende como Fulphila. [23]
Variantes farmacéuticas
El G-CSF humano recombinante (rhG-CSF) sintetizado en un sistema de expresión de E. coli se denomina filgrastim . La estructura del filgrastim difiere ligeramente de la estructura de la glicoproteína natural. La mayoría de los estudios publicados han utilizado filgrastim. [ cita necesaria ]
Amgen comercializó por primera vez filgrastim con la marca Neupogen . Actualmente también están disponibles varias versiones biogenéricas en mercados como Europa y Australia. Filgrastim (Neupogen) y PEG-filgrastim (Neulasta) son dos formas comercialmente disponibles de rhG-CSF. La forma de PEG ( polietilenglicol ) tiene una vida media mucho más larga , lo que reduce la necesidad de inyecciones diarias.
Otra forma de rhG-CSF llamada lenograstim se sintetiza en células de ovario de hámster chino (células CHO). Como se trata de un sistema de expresión de células de mamíferos, el lenograstim es indistinguible del G-CSF humano natural de 174 aminoácidos. Aún no se han identificado consecuencias clínicas o terapéuticas de las diferencias entre filgrastim y lenograstim, pero no existen estudios comparativos formales.
Investigación
El G-CSF, cuando se administra poco después de la exposición a la radiación, puede mejorar el recuento de glóbulos blancos y se almacena para su uso en incidentes de radiación. [24] [25]
Mesoblast planeó en 2004 utilizar G-CSF para tratar la degeneración del corazón inyectándolo en el torrente sanguíneo, más SDF (factor derivado de células estromales) directamente en el corazón. [26]
Se ha demostrado que el G-CSF reduce la inflamación , reduce la carga de beta amiloide y revierte el deterioro cognitivo en un modelo de ratón con enfermedad de Alzheimer . [27]
Debido a sus propiedades neuroprotectoras, el G-CSF está actualmente bajo investigación para la isquemia cerebral en una fase clínica IIb [28] y se han publicado varios estudios piloto clínicos para otras enfermedades neurológicas como la esclerosis lateral amiotrófica [29] Una combinación de G-CSF humano y se ha demostrado que las células de la sangre del cordón umbilical reducen el deterioro causado por una lesión cerebral traumática crónica en ratas. [30]
Ver también
Referencias
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enlaces externos
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