CYP1A2

Enzima en el cuerpo humano

El citocromo P450 1A2 (abreviado CYP1A2 ), un miembro del sistema de oxidasa de función mixta del citocromo P450 , está involucrado en el metabolismo de xenobióticos en el cuerpo humano. ^[5] En los humanos, la enzima CYP1A2 está codificada por el gen CYP1A2 . ^[6]

Función

La CYP1A2 es un miembro de la superfamilia de enzimas del citocromo P450 . Las proteínas del citocromo P450 son monooxigenasas que catalizan muchas reacciones implicadas en el metabolismo de fármacos y la síntesis de colesterol, esteroides y otros lípidos. La CYP1A2 se localiza en el retículo endoplasmático y su expresión es inducida por algunos hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP), algunos de los cuales se encuentran en el humo del cigarrillo. Se desconoce el sustrato endógeno de la enzima; sin embargo, es capaz de metabolizar algunos HAP a intermediarios cancerígenos. Otros sustratos xenobióticos para esta enzima incluyen la cafeína , la aflatoxina B1 y el paracetamol (acetaminofén). La transcripción de este gen contiene cuatro secuencias Alu flanqueadas por repeticiones directas en la región 3' no traducida. ^[7]

CYP1A2 también metaboliza los ácidos grasos poliinsaturados en moléculas de señalización que tienen actividades tanto fisiológicas como patológicas. Tiene actividad monoxigenasa para algunos de estos ácidos grasos, ya que metaboliza el ácido araquidónico a ácido 19-hidroxieicosatetraenoico (19-HETE) (ver ácido 20-hidroxieicosatetraenoico ), pero también tiene actividad epoxigenasa, ya que metaboliza el ácido docosahexaenoico a epóxidos , principalmente ácido 19R , 20S - epoxieicosapentaenoico y los isómeros del ácido 19S , 20R - epoxieicosapentaenoico (denominados 19,20-EDP) y de manera similar metaboliza el ácido eicosapentaenoico a epóxidos, principalmente ácido 17R , 18S - eicosatetraenoico y los isómeros del ácido 17S ,18R - eicosatetraenoico (denominados 17,18-EEQ). ^[8]

19-HETE es un inhibidor de 20-HETE , una molécula de señalización ampliamente activa, por ejemplo, contrae arteriolas , eleva la presión arterial, promueve respuestas inflamatorias y estimula el crecimiento de varios tipos de células tumorales; sin embargo, no se ha demostrado la capacidad in vivo y la importancia de 19-HETE en la inhibición de 20-HETE. Los metabolitos EDP ( ácido epoxidocosapentaenoico ) y EEQ ( ácido epoxieicosatetraenoico ) tienen una amplia gama de actividades. En varios modelos animales y estudios in vitro en tejidos animales y humanos, disminuyen la hipertensión y la percepción del dolor; suprimen la inflamación; inhiben la angiogénesis , la migración de células endoteliales y la proliferación de células endoteliales; e inhiben el crecimiento y la metástasis de líneas celulares de cáncer de mama y próstata humanos. ^{[9] [10] [11] [12]} Se sugiere que los metabolitos EDP y EEQ funcionan en humanos como lo hacen en modelos animales y que, como productos de los ácidos grasos omega-3 , ácido docosahexaenoico y ácido eicosapentaenoico, los metabolitos EDP y EEQ contribuyen a muchos de los efectos beneficiosos atribuidos a los ácidos grasos omega-3 dietéticos. ^{[9] [12] [13]} Los metabolitos EDP y EEQ tienen una vida corta, siendo inactivados en segundos o minutos de su formación por las epóxido hidrolasas , particularmente la epóxido hidrolasa soluble , y por lo tanto actúan localmente.

No se considera que CYP1A2 contribuya de manera importante a la formación de los epóxidos antes mencionados ^[12], pero podría actuar localmente en ciertos tejidos para hacerlo.

PharmVar mantiene la lista autorizada de nomenclatura de alelos estrella para CYP1A2 junto con los puntajes de actividad. ^[14]

Efecto de la dieta

La expresión de CYP1A2 parece ser inducida por diversos componentes de la dieta. ^[15] Se sabe que las verduras como las coles, la coliflor y el brócoli aumentan los niveles de CYP1A2. La menor actividad de CYP1A2 en los asiáticos del sur parece deberse a la cocción de estas verduras en currys utilizando ingredientes como el comino y la cúrcuma , ingredientes que se sabe que inhiben la enzima. ^[16]

Posible asociación con la metabolización de la cafeína.

Un único artículo de 2006 descubrió que el CYP1A2 está involucrado en la metabolización de la cafeína , y la presencia de alelos que hacen que esta metabolización sea lenta se ha asociado con un mayor riesgo de infarto de miocardio no fatal para aquellos que beben mucho café (4 o más tazas por día). ^[17]

Ligandos

A continuación se muestra una tabla de sustratos , inductores e inhibidores seleccionados de CYP1A2.

Los inhibidores del CYP1A2 se pueden clasificar según su potencia , como:

• Se considera inhibidor potente aquel que provoca un aumento de al menos 5 veces en los valores de AUC plasmáticos de los sustratos sensibles metabolizados a través del CYP1A2, o una disminución de más del 80% en su eliminación . ^[18]
• Un inhibidor moderado es aquel que causa al menos un aumento de dos veces en los valores de AUC plasmáticos de los sustratos sensibles metabolizados a través de CYP1A2, o una disminución del 50-80% en su eliminación. ^[18]
• Un inhibidor débil es aquel que causa un aumento de al menos 1,25 veces pero menos de 2 veces en los valores de AUC plasmáticos de los sustratos sensibles metabolizados a través de CYP1A2, o una disminución del 20-50% en su eliminación. ^[18]

Véase también

• Metabolismo de fármacos

Referencias

1. GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000140505 – Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000032310 – Ensembl , mayo de 2017
3. "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
4. "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
5. Nelson DR, Zeldin DC, Hoffman SM, Maltais LJ, Wain HM, Nebert DW (enero de 2004). "Comparación de genes del citocromo P450 (CYP) de los genomas de ratón y humano, incluidas recomendaciones de nomenclatura para genes, pseudogenes y variantes de empalme alternativo". Farmacogenética . 14 (1): 1–18. doi :10.1097/00008571-200401000-00001. PMID  15128046. S2CID  18448751.
6. Jaiswal AK, Nebert DW, McBride OW, Gonzalez FJ (1987). "P(3)450 humana: ADNc y secuencia de proteína completa, secuencias Alu repetitivas en la región 3' no traducida y localización del gen en el cromosoma 15". Journal of Experimental Pathology . 3 (1): 1–17. PMID  3681487.
7. "Entrez Gene: citocromo P450". Archivado desde el original el 10 de mayo de 2009. Consultado el 30 de agosto de 2017 .
8. Westphal C, Konkel A, Schunck WH (noviembre de 2011). "CYP-eicosanoides: ¿un nuevo vínculo entre los ácidos grasos omega-3 y la enfermedad cardíaca?". Prostaglandinas y otros mediadores lipídicos . 96 (1–4): 99–108. doi :10.1016/j.prostaglandins.2011.09.001. PMID  21945326.
9. Fleming I (octubre de 2014). "La farmacología del eje citocromo P450 epoxigenasa/epóxido hidrolasa soluble en la vasculatura y la enfermedad cardiovascular". Pharmacological Reviews . 66 (4): 1106–1140. doi : 10.1124/pr.113.007781 . PMID  25244930.
10. Zhang G, Kodani S, Hammock BD (enero de 2014). "Los ácidos grasos epoxigenados estabilizados regulan la inflamación, el dolor, la angiogénesis y el cáncer". Progress in Lipid Research . 53 : 108–123. doi :10.1016/j.plipres.2013.11.003. PMC 3914417 . PMID  24345640. 
11. He J, Wang C, Zhu Y, Ai D (mayo de 2016). "Hidrolasa de epóxido soluble: un objetivo potencial para enfermedades metabólicas". Journal of Diabetes . 8 (3): 305–313. doi : 10.1111/1753-0407.12358 . PMID  26621325.
12. Wagner K, Vito S, Inceoglu B, Hammock BD (octubre de 2014). "El papel de los ácidos grasos de cadena larga y sus metabolitos epóxidos en la señalización nociceptiva". Prostaglandinas y otros mediadores lipídicos . 113–115: 2–12. doi :10.1016/j.prostaglandins.2014.09.001. PMC 4254344 . PMID  25240260. 
13. Fischer R, Konkel A, Mehling H, Blossey K, Gapelyuk A, Wessel N, von Schacky C, Dechend R, Muller DN, Rothe M, Luft FC, Weylandt K, Schunck WH (junio de 2014). "Los ácidos grasos omega-3 dietarios modulan el perfil de eicosanoides en el hombre principalmente a través de la vía de la CYP-epoxigenasa". Journal of Lipid Research . 55 (6): 1150–1164. doi : 10.1194/jlr.M047357 . PMC 4031946 . PMID  24634501. 
14.  Este artículo incorpora material de dominio público de "PharmVar". Colección de secuencias de referencia . Centro Nacional de Información Biotecnológica . Consultado el 20 de mayo de 2020 .
15. Fontana RJ, Lown KS, Paine MF, Fortlage L, Santella RM, Felton JS, Knize MG, Greenberg A, Watkins PB (julio de 1999). "Efectos de una dieta a base de carne a la parrilla sobre la expresión de los niveles de CYP3A, CYP1A y P-glicoproteína en voluntarios sanos". Gastroenterología . 117 (1): 89–98. doi : 10.1016/S0016-5085(99)70554-8 . PMID  10381914.
16. Sanday K (17 de octubre de 2011), "Los asiáticos del sur y los europeos reaccionan de manera diferente a los medicamentos comunes", Noticias de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Sydney , archivado desde el original el 9 de marzo de 2014 , consultado el 24 de octubre de 2011
17. Cornelis MC, El-Sohemy A, Kabagambe EK, Campos H (marzo de 2006). "Café, genotipo CYP1A2 y riesgo de infarto de miocardio". JAMA . 295 (10): 1135–1141. doi : 10.1001/jama.295.10.1135 . PMID  16522833.
18. Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos. "Interacciones y etiquetado de medicamentos - Desarrollo de medicamentos e interacciones de medicamentos: tabla de sustratos, inhibidores e inductores". www.fda.gov . Archivado desde el original el 10 de mayo de 2016 . Consultado el 1 de junio de 2016 .
19. Sousa MC, Braga RC, Cintra BA, de Oliveira V, Andrade CH (2013). "Estudios in silico del metabolismo de flavonoides dietarios por CYP1A2 y CYP2C9". Food Research International . 50 : 102–110. doi : 10.1016/j.foodres.2012.09.027 .
20. "Desarrollo de fármacos e interacciones farmacológicas: tabla de sustratos, inhibidores e inductores". FDA . 26 de mayo de 2021. Archivado desde el original el 4 de noviembre de 2020 . Consultado el 22 de junio de 2020 .
21. Alkattan A, Alsalameen E (junio de 2021). "Polimorfismos de genes relacionados con enzimas metabólicas de fase I que afectan la eficacia clínica y la seguridad del tratamiento con clopidogrel". Opinión de expertos sobre metabolismo y toxicología de fármacos . 17 (6): 685–695. doi :10.1080/17425255.2021.1925249. PMID  33931001. S2CID  233470717.
22. Flockhart DA (2007). «Tabla de Flockhart sobre interacciones farmacológicas». Facultad de Medicina de la Universidad de Indiana . Archivado desde el original el 30 de agosto de 2007. Consultado el 22 de junio de 2020 .
23. Clasificación medioambiental sueca de productos farmacéuticos Archivado el 11 de junio de 2002 en Wayback Machine - FASS (catálogo de medicamentos) - Datos para prescriptores (Fakta för förskrivare). Consultado en julio de 2011
24. Savage RA, Zafar N, Yohannan S, Miller JM (2021). "article-35398". Melatonina. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID  30521244. Archivado desde el original el 21 de junio de 2021. Consultado el 15 de noviembre de 2021. El noventa por ciento de la melatonina se metaboliza en el hígado principalmente por la enzima CYP1A2 .
25. "Erlotinib". Archivado desde el original el 24 de diciembre de 2019. Consultado el 10 de abril de 2018. Metabolizado principalmente por CYP3A4 y, en menor grado, por CYP1A2 y la isoforma extrahepática CYP1A1.
26. "Verapamilo: información sobre el fármaco. Lexicomp". UpToDate . Archivado del original el 13 de enero de 2019 . Consultado el 13 de enero de 2019 . Efectos sobre el metabolismo/transporte: sustrato de CYP1A2 (menor), CYP2B6 (menor), CYP2C9 (menor), CYP2E1 (menor), CYP3A4 (mayor), glicoproteína P/ABCB1; Nota: la asignación del estado de sustrato mayor/menor se basa en el potencial de interacción farmacológica clínicamente relevante; inhibe CYP1A2 (débil), CYP3A4 (moderado), glicoproteína P/ABCB1
27. Li G, Simmler C, Chen L, Nikolic D, Chen S, Pauli GF, Van Breemen RB (2017). "Inhibición del citocromo P450 por tres especies de regaliz y catorce constituyentes de regaliz". Revista Europea de Ciencias Farmacéuticas . 109 : 182–190. doi :10.1016/j.ejps.2017.07.034. PMC 5656517 . PMID  28774812. 
28. Dostalek M, Pistovcakova J, Jurica J, Sulcova A, Tomandl J (septiembre de 2011). "El efecto de la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) sobre la actividad del citocromo p450 1a2 en el hígado de rata perfundido". Artículos biomédicos de la Facultad de Medicina de la Universidad Palacky, Olomouc, Checoslovaquia . 155 (3): 253–257. CiteSeerX 10.1.1.660.364 . doi : 10.5507/bp.2011.047 . PMID  22286810. 
29. "Desarrollo de fármacos e interacciones farmacológicas: tabla de sustratos, inhibidores e inductores". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos. 9 de febrero de 2019. Archivado desde el original el 10 de mayo de 2016. Consultado el 16 de diciembre de 2019 .
30. Gorski JC, Huang SM, Pinto A, Hamman MA, Hilligoss JK, Zaheer NA, Desai M, Miller M, Hall SD (enero de 2004). "El efecto de la equinácea (raíz de Echinacea purpurea) sobre la actividad del citocromo P450 in vivo". Farmacología clínica y terapéutica . 75 (1): 89-100. doi :10.1016/j.clpt.2003.09.013. PMID  14749695. S2CID  8375888.
31. Briguglio M, Hrelia S, Malaguti M, Serpe L, Canaparo R, Dell'Osso B, Galentino R, De Michele S, Dina CZ, Porta M, Banfi G (diciembre de 2018). "Compuestos bioactivos de los alimentos y su interferencia en los perfiles farmacocinéticos/farmacodinámicos de los fármacos". Farmacia . 10 (4): 277. doi : 10.3390/pharmaceutics10040277 . PMC 6321138 . PMID  30558213. 
32. Fuhr U, Klittich K, Staib AH (abril de 1993). "Efecto inhibidor del jugo de pomelo y su principio amargo, la naringenina, sobre el metabolismo de la cafeína dependiente de CYP1A2 en el hombre". British Journal of Clinical Pharmacology . 35 (4): 431–436. doi :10.1111/j.1365-2125.1993.tb04162.x. PMC 1381556 . PMID  8485024. 
33. Wen X, Wang JS, Neuvonen PJ, Backman JT (enero de 2002). "La isoniazida es un inhibidor basado en el mecanismo de las isoformas 1A2, 2A6, 2C19 y 3A4 del citocromo P450 en microsomas hepáticos humanos". Revista Europea de Farmacología Clínica . 57 (11): 799–804. doi :10.1007/s00228-001-0396-3. PMID  11868802. S2CID  19299097.
34. Zhao Y, Hellum BH, Liang A, Nilsen OG (junio de 2015). "Mecanismos inhibidores de los CYP humanos por tres alcaloides aislados de hierbas tradicionales chinas". Investigación en fitoterapia . 29 (6): 825–834. doi :10.1002/ptr.5285. PMID  25640685. S2CID  24002845.
35. Thai C, Tayo B, Critchley D (noviembre de 2021). "Un ensayo de interacción farmacocinética farmacocinética de secuencia fija, de etiqueta abierta y de fase 1 para investigar el efecto del cannabidiol en la sonda CYP1A2, la cafeína, en sujetos sanos". Farmacología clínica en el desarrollo de fármacos . 10 (11): 1279–1289. doi :10.1002/cpdd.950. PMC 8596598 . PMID  33951339. 

Lectura adicional

• Meijerman I, Beijnen JH, Schellens JH (2006). "Interacciones entre fármacos y hierbas en oncología: enfoque en los mecanismos de inducción". The Oncologist . 11 (7): 742–752. doi :10.1634/theoncologist.11-7-742. PMID  16880233.
• Smith G, Stubbins MJ, Harries LW, Wolf CR (diciembre de 1998). "Genética molecular de la superfamilia de la monooxigenasa del citocromo P450 humana". Xenobiotica; el destino de los compuestos extraños en los sistemas biológicos . 28 (12): 1129–1165. doi :10.1080/004982598238868. PMID  9890157.
• Landi MT, Sinha R, Lang NP, Kadlubar FF (1999). "Citocromo P4501A2 humano". Publicaciones científicas del IARC (148): 173–195. PMID  10493258.
• Ikeya K, Jaiswal AK, Owens RA, Jones JE, Nebert DW, Kimura S (septiembre de 1989). "CYP1A2 humano: secuencia, estructura genética, comparación con el gen ortólogo de ratón y rata, y diferencias en la expresión del ARNm de 1A2 en el hígado". Endocrinología molecular . 3 (9): 1399–1408. doi : 10.1210/mend-3-9-1399 . PMID  2575218.
• Butler MA, Iwasaki M, Guengerich FP, Kadlubar FF (octubre de 1989). "El citocromo P-450PA humano (P-450IA2), la fenacetina O-desetilasa, es el principal responsable de la 3-desmetilación hepática de la cafeína y la N-oxidación de arilaminas cancerígenas". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 86 (20): 7696–7700. Bibcode :1989PNAS...86.7696B. doi : 10.1073/pnas.86.20.7696 . PMC  298137 . PMID  2813353.
• Quattrochi LC, Okino ST, Pendurthi UR, Tukey RH (octubre de 1985). "Clonación y aislamiento de ADNc del citocromo P-450 humano homólogo a ARNm de conejo inducible por dioxina que codifican P-450 4 y P-450 6". DNA . 4 (5): 395–400. doi :10.1089/dna.1985.4.395. PMID  3000715.
• Quattrochi LC, Pendurthi UR, Okino ST, Potenza C, Tukey RH (septiembre de 1986). "Arnm y gen del citocromo P-450 4 humano: parte de una familia multigénica que contiene secuencias Alu en su ARNm". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 83 (18): 6731–6735. Bibcode :1986PNAS...83.6731Q. doi : 10.1073/pnas.83.18.6731 . PMC  386583 . PMID  3462722.
• Wrighton SA, Campanile C, Thomas PE, Maines SL, Watkins PB, Parker G, Mendez-Picon G, Haniu M, Shively JE, Levin W (abril de 1986). "Identificación de un citocromo P-450 hepático humano homólogo al principal citocromo P-450 inducible por isosafrol en la rata". Farmacología molecular . 29 (4): 405–410. PMID  3517618.
• Jaiswal AK, Nebert DW, Gonzalez FJ (agosto de 1986). "P3(450) humana: ADNc y secuencia completa de aminoácidos". Nucleic Acids Research . 14 (16): 6773–6774. doi :10.1093/nar/14.16.6773. PMC  311685 . PMID  3755823.
• Eugster HP, Probst M, Würgler FE, Sengstag C (1993). "La cafeína, el estradiol y la progesterona interactúan con el CYP1A1 y el CYP1A2 humanos. Evidencia de la expresión dirigida por ADNc en Saccharomyces cerevisiae". Metabolismo y disposición de fármacos . 21 (1): 43–49. PMID  8095225.
• Schweikl H, Taylor JA, Kitareewan S, Linko P, Nagorney D, Goldstein JA (octubre de 1993). "Expresión de los genes CYP1A1 y CYP1A2 en hígado humano". Farmacogenética . 3 (5): 239–249. doi :10.1097/00008571-199310000-00003. PMID  8287062.
• Yamazaki H, Inoue K, Mimura M, Oda Y, Guengerich FP, Shimada T (febrero de 1996). "O-desetilación de 7-etoxicocumarina catalizada por los citocromos P450 1A2 y 2E1 en microsomas hepáticos humanos". Farmacología bioquímica . 51 (3): 313–319. doi :10.1016/0006-2952(95)02178-7. PMID  8573198.
• Hakkola J, Raunio H, Purkunen R, Pelkonen O, Saarikoski S, Cresteil T, Pasanen M (julio de 1996). "Detección de la expresión del gen citocromo P450 en placenta humana en el primer trimestre del embarazo". Farmacología Bioquímica . 52 (2): 379–383. doi :10.1016/0006-2952(96)00216-X. PMID  8694864.
• Guengerich FP, Johnson WW (diciembre de 1997). "Cinética de la reducción del citocromo P450 férrico por la NADPH-citocromo P450 reductasa: reducción rápida en ausencia de sustrato y variaciones entre los sistemas del citocromo P450". Biochemistry . 36 (48): 14741–14750. doi :10.1021/bi9719399. PMID  9398194.
• Wacke R, Kirchner A, Prall F, Nizze H, Schmidt W, Fischer U, Nitschke FP, Adam U, Fritz P, Belloc C, Drewelow B (mayo de 1998). "Regulación positiva del citocromo P450 1A2, 2C9 y 2E1 en la pancreatitis crónica". Páncreas . 16 (4): 521–528. doi :10.1097/00006676-199805000-00011. PMID  9598815. S2CID  24670684.
• Macé K, Bowman ED, Vautravers P, Shields PG, Harris CC, Pfeifer AM (mayo de 1998). "Caracterización de la expresión de enzimas metabolizadoras de xenobióticos en la mucosa bronquial humana y en los tejidos pulmonares periféricos". Revista Europea del Cáncer . 34 (6): 914–920. doi :10.1016/S0959-8049(98)00034-3. PMID  9797707.
• Huang JD, Guo WC, Lai MD, Guo YL, Lambert GH (enero de 1999). "Detección de un nuevo polimorfismo del citocromo P-450 1A2 (F21L) en chinos". Metabolismo y disposición de fármacos . 27 (1): 98–101. PMID  9884316.
• Tatemichi M, Nomura S, Ogura T, Sone H, Nagata H, Esumi H (agosto de 1999). "Activación mutagénica de carcinógenos ambientales por microsomas de la mucosa gástrica con metaplasia intestinal". Cancer Research . 59 (16): 3893–3898. PMID  10463577.

Enlaces externos

• Página de detalles del gen CYP1A2 y ubicación del genoma humano en el navegador de genoma UCSC .
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P05177 (Citocromo P450 1A2) en PDBe-KB .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .