El daño celular (también conocido como lesión celular ) es una variedad de cambios de estrés que sufre una célula debido a cambios ambientales externos e internos. Entre otras causas, esto puede deberse a factores físicos, químicos, infecciosos, biológicos, nutricionales o inmunológicos. El daño celular puede ser reversible o irreversible. Dependiendo de la extensión de la lesión, la respuesta celular puede ser adaptativa y, cuando sea posible, se restablece la homeostasis . [1] La muerte celular ocurre cuando la gravedad de la lesión excede la capacidad de la célula para repararse a sí misma. [2] La muerte celular es relativa tanto a la duración de la exposición a un estímulo dañino como a la gravedad del daño causado. [1] La muerte celular puede ocurrir por necrosis o apoptosis .
Los componentes más notables de la célula que son blanco de daño celular son el ADN y la membrana celular .
Algunos daños celulares pueden revertirse una vez que se elimina el estrés o si se producen cambios celulares compensatorios. Las células pueden recuperar su función completa, pero en algunos casos, persistirá cierto grado de lesión. [6]
La hinchazón celular (o hinchazón turbia) puede ocurrir debido a la hipoxia celular , que daña la bomba de membrana de sodio-potasio; es reversible cuando se elimina la causa. [7] La hinchazón celular es la primera manifestación de casi todas las formas de lesión a las células. Cuando afecta a muchas células en un órgano, causa algo de palidez, aumento de la turgencia y aumento de peso del órgano. En el examen microscópico, se pueden ver pequeñas vacuolas transparentes dentro del citoplasma; estas representan segmentos distendidos y pinzados del retículo endoplasmático . Este patrón de lesión no letal a veces se llama cambio hidrópico o degeneración vacuolar. [8] La degeneración hidrópica es una forma grave de hinchazón turbia. Ocurre con hipocalemia debido a vómitos o diarrea.
Los cambios ultraestructurales de la lesión celular reversible incluyen:
En el cambio graso , la célula ha sido dañada y no puede metabolizar adecuadamente la grasa. Pequeñas vacuolas de grasa se acumulan y se dispersan dentro del citoplasma. El cambio graso leve puede no tener efecto sobre la función celular; sin embargo, el cambio graso más severo puede perjudicar la función celular. En el hígado, el agrandamiento de los hepatocitos debido al cambio graso puede comprimir los canalículos biliares adyacentes , lo que lleva a la colestasis . Dependiendo de la causa y la gravedad de la acumulación de lípidos, el cambio graso generalmente es reversible. El cambio graso también se conoce como degeneración grasa, metamorfosis grasa o esteatosis grasa.
La necrosis se caracteriza por hinchazón citoplasmática, daño irreversible a la membrana plasmática y descomposición de orgánulos que conduce a la muerte celular. [9] Las etapas de la necrosis celular incluyen picnosis , la aglutinación de cromosomas y encogimiento del núcleo de la célula ; cariorrexis , la fragmentación del núcleo y ruptura de la cromatina en gránulos no estructurados; y cariólisis , la disolución del núcleo celular. [10] Los componentes citosólicos que se filtran a través de la membrana plasmática dañada hacia el espacio extracelular pueden provocar una respuesta inflamatoria. [11]
Existen seis tipos de necrosis: [12]
La apoptosis es la muerte celular programada de células superfluas o potencialmente dañinas en el cuerpo. Es un proceso dependiente de energía mediado por enzimas proteolíticas llamadas caspasas, que desencadenan la muerte celular a través de la escisión de proteínas específicas en el citoplasma y el núcleo. [13] Las células moribundas se encogen y se condensan en cuerpos apoptóticos. La superficie celular se altera para mostrar propiedades que conducen a una rápida fagocitosis por parte de los macrófagos o las células vecinas. [13] A diferencia de la muerte celular necrótica, las células vecinas no se dañan por la apoptosis ya que los productos citosólicos se aíslan de forma segura por las membranas antes de sufrir la fagocitosis. [11] Se considera un componente importante de varios bioprocesos, incluidos el recambio celular, la atrofia dependiente de hormonas, el desarrollo y funcionamiento adecuados del sistema inmunológico y embrionario, también ayuda en la muerte celular inducida químicamente que está mediada genéticamente. [14] Existe cierta evidencia de que ciertos síntomas de "apoptosis", como la activación de endonucleasas, pueden inducirse de forma espuria sin activar una cascada genética. También está quedando claro que la mitosis y la apoptosis se alternan o vinculan de alguna manera y que el equilibrio alcanzado depende de las señales recibidas de factores de crecimiento o supervivencia apropiados. Se están realizando investigaciones para centrarse en la elucidación y el análisis de la maquinaria del ciclo celular y las vías de señalización que controlan la detención del ciclo celular y la apoptosis. [15] En el adulto promedio, entre 50 y 70 mil millones de células mueren cada día debido a la apoptosis. La inhibición de la apoptosis puede dar lugar a una serie de cánceres, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias e infecciones virales. La apoptosis hiperactiva puede provocar enfermedades neurodegenerativas, enfermedades hematológicas y daño tisular.
Cuando una célula se daña, el cuerpo intenta repararla o reemplazarla para que continúe con sus funciones normales. Si una célula muere, el cuerpo la elimina y la reemplaza por otra célula funcional, o llena el espacio vacío con tejido conectivo para brindar soporte estructural a las células restantes. El lema del proceso de reparación es llenar un espacio vacío causado por las células dañadas para recuperar la continuidad estructural. Las células normales intentan regenerar las células dañadas, pero esto no siempre puede suceder.
Regeneración de las células del parénquima , o células funcionales, de un organismo. El cuerpo puede producir más células para reemplazar las células dañadas, manteniendo el órgano o tejido intacto y en pleno funcionamiento.
Cuando una célula no se puede regenerar, el cuerpo la reemplaza con tejido conectivo del estroma para mantener la función del tejido o del órgano. Las células del estroma son las células que sostienen a las células parenquimatosas en cualquier órgano. Los fibroblastos, las células inmunitarias, los pericitos y las células inflamatorias son los tipos más comunes de células del estroma. [16]
La disminución del ATP (trifosfato de adenosina) es una alteración biológica común que se produce con una lesión celular. Este cambio puede ocurrir a pesar del agente desencadenante del daño celular. Una reducción del ATP intracelular puede tener una serie de consecuencias funcionales y morfológicas durante una lesión celular. Estos efectos incluyen:
El daño del ADN (o del ARN en el caso de algunos genomas de virus) parece ser un problema fundamental para la vida. Como señaló Haynes, [18] las subunidades del ADN no están dotadas de ningún tipo peculiar de estabilidad mecánica cuántica y, por lo tanto, el ADN es vulnerable a todos los "horrores químicos" que podrían afectar a cualquier molécula de este tipo en un medio acuoso cálido. Estos horrores químicos son daños del ADN que incluyen varios tipos de modificación de las bases del ADN, roturas de cadenas simples y dobles y enlaces cruzados entre cadenas (véase daño del ADN (de ocurrencia natural) . Los daños del ADN son distintos de las mutaciones, aunque ambos son errores en el ADN. Mientras que los daños del ADN son alteraciones químicas y estructurales anormales, las mutaciones generalmente involucran las cuatro bases normales en nuevas disposiciones. Las mutaciones pueden replicarse y, por lo tanto, heredarse cuando el ADN se replica. Por el contrario, los daños del ADN son estructuras alteradas que, por sí mismas, no pueden replicarse.
Existen varios procesos de reparación diferentes que pueden eliminar los daños en el ADN (consulte el gráfico de Reparación del ADN ). Sin embargo, los daños en el ADN que no se reparan pueden tener consecuencias perjudiciales. Los daños en el ADN pueden bloquear la replicación o la transcripción genética. Estos bloqueos pueden provocar la muerte celular. En los organismos multicelulares, la muerte celular en respuesta al daño en el ADN puede ocurrir mediante un proceso programado, la apoptosis. [19] Alternativamente, cuando la ADN polimerasa replica una cadena de plantilla que contiene un sitio dañado, puede eludir el daño de forma imprecisa y, como consecuencia, introducir una base incorrecta que conduce a una mutación. Experimentalmente, las tasas de mutación aumentan sustancialmente en células defectuosas en la reparación de desajustes del ADN [20] [21] o en la reparación recombinatoria homóloga (HRR). [22]
Tanto en procariotas como en eucariotas, los genomas de ADN son vulnerables al ataque de sustancias químicas reactivas producidas naturalmente en el entorno intracelular y de agentes de fuentes externas. Una fuente interna importante de daño al ADN tanto en procariotas como en eucariotas son las especies reactivas de oxígeno (ROS) formadas como subproductos del metabolismo aeróbico normal. Para los eucariotas, las reacciones oxidativas son una fuente importante de daño al ADN (ver daño al ADN (de ocurrencia natural) y Sedelnikova et al. [23] ). En humanos, ocurren alrededor de 10,000 daños oxidativos al ADN por célula por día. [24] En la rata, que tiene una tasa metabólica más alta que los humanos, ocurren alrededor de 100,000 daños oxidativos al ADN por célula por día. En bacterias que crecen aeróbicamente, las ROS parecen ser una fuente importante de daño al ADN, como lo indica la observación de que el 89% de las mutaciones de sustitución de bases que ocurren espontáneamente son causadas por la introducción de daños de cadena sencilla inducidos por ROS seguidos de una replicación propensa a errores más allá de estos daños. [25] Los daños oxidativos del ADN generalmente involucran solo una de las cadenas de ADN en cualquier sitio dañado, pero alrededor del 1-2% de los daños involucran ambas cadenas. [26] Los daños de doble cadena incluyen roturas de doble cadena (DSB) y enlaces cruzados entre cadenas. Para los humanos, el número promedio estimado de DSB de ADN endógeno por célula que ocurren en cada generación celular es de aproximadamente 50. [27] Este nivel de formación de DSB probablemente refleja el nivel natural de daños causados, en gran parte, por ROS producidos por el metabolismo activo.
Se emplean cinco vías principales para reparar diferentes tipos de daños en el ADN. Estas cinco vías son la reparación por escisión de nucleótidos, la reparación por escisión de bases, la reparación de errores de emparejamiento, la unión de extremos no homólogos y la reparación por recombinación homóloga (HRR) (consulte el gráfico en Reparación del ADN ) y la referencia. [19] Solo la HRR puede reparar con precisión los daños en la doble cadena, como las DSB. La vía HRR requiere que haya un segundo cromosoma homólogo disponible para permitir la recuperación de la información perdida por el primer cromosoma debido al daño en la doble cadena.
El daño del ADN parece desempeñar un papel clave en el envejecimiento de los mamíferos, y un nivel adecuado de reparación del ADN promueve la longevidad (ver teoría del daño del ADN del envejecimiento y referencia. [28] ). Además, una mayor incidencia de daño del ADN y/o una reparación reducida del ADN causan un mayor riesgo de cáncer (ver Cáncer , carcinogénesis y neoplasia ) y referencia [28] ). Además, la capacidad de HRR para reparar de manera precisa y eficiente los daños del ADN de doble cadena probablemente jugó un papel clave en la evolución de la reproducción sexual (ver Evolución de la reproducción sexual y referencia). [29] En los eucariotas existentes, HRR durante la meiosis proporciona el principal beneficio de mantener la fertilidad. [29]