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Síndrome periódico asociado a la criopirina

El síndrome periódico asociado a la criopirina ( SPAC ) es un grupo de enfermedades autoinflamatorias heterogéneas y poco frecuentes que se caracterizan por una inflamación sistémica mediada por interleucina 1β y síntomas clínicos que afectan la piel, las articulaciones, el sistema nervioso central y los ojos. Abarca un espectro de tres síndromes autoinflamatorios clínicamente superpuestos, entre ellos el síndrome autoinflamatorio familiar por frío (FCAS, anteriormente denominado urticaria familiar inducida por frío), el síndrome de Muckle-Wells (MWS) y la enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (NOMID, también llamada síndrome neurológico cutáneo y articular infantil crónico o CINCA), que originalmente se pensaba que eran entidades distintas, pero que de hecho comparten una única mutación genética y vía patogénica, y la queratoendotelitis fugaz hereditaria en la que los síntomas autoinflamatorios afectan solo al segmento anterior del ojo.

Signos y síntomas

Los síndromes dentro de CAPS se superponen clínicamente y los pacientes pueden tener características de más de un trastorno. En una cohorte retrospectiva de 136 pacientes de CAPS con afectación sistémica de 16 países, [2] las características clínicas más prevalentes fueron fiebre (84% de los casos, a menudo con síntomas constitucionales concurrentes como fatiga, malestar, trastornos del estado de ánimo o retraso en el crecimiento), erupción cutánea ( erupción urticarial o maculopapular ; 97% de los casos) especialmente después de la exposición al frío y afectación musculoesquelética ( mialgia , artralgia y/o artritis , o con menor frecuencia contractura articular, sobrecrecimiento rotuliano, deformidad ósea, erosión ósea y/o lesión osteolítica ; 86% de los casos). Las características menos comunes incluyeron afectación oftalmológica ( conjuntivitis y/o uveítis , o con menor frecuencia atrofia del nervio óptico , cataratas , glaucoma o deterioro de la visión; 71% de los casos), pérdida auditiva neurosensorial (42% de los casos), afectación neurológica ( cefalea matutina , edema de papila y/o meningitis , o con menor frecuencia convulsiones , hidrocefalia o discapacidad intelectual; 40% de los casos) y amiloidosis AA (4% de los casos). [ cita requerida ]

En la queratoendotelitis fugaz hereditaria no se informan síntomas sistémicos, mientras que los pacientes experimentan una inflamación transitoria periódica del endotelio y el estroma corneal, lo que lleva a visión borrosa a corto plazo y, después de ataques repetidos, a opacidades del estroma corneal central en algunos pacientes. [3]

La edad de aparición suele ser la infancia o la niñez temprana. En el 57% de los casos, el CAPS tenía un fenotipo crónico con síntomas presentes casi a diario, mientras que el 43% restante de los pacientes experimentó solo episodios agudos. Hasta el 56% de los pacientes informaron antecedentes familiares de CAPS. Estudios previos confirman estos síntomas, aunque las tasas exactas notificadas varían. [4] [5]

Patogenesia

Los síndromes periódicos asociados a la criopirina están asociados con una mutación sin sentido de ganancia de función en el exón 3 de NLRP3 , el gen que codifica la criopirina , un componente principal del inflamasoma de interleucina 1. [ 2] [6] En la queratoendotelitis fugaz hereditaria , la mutación ocurre en el exón 1. [3] La formación intracelular del inflamasoma de interleucina 1 conduce a la activación de las potentes citocinas proinflamatorias interleucina 1β e interleucina-18 a través de una cascada que involucra a la caspasa 1. El inflamasoma de IL-1 también puede liberarse de los macrófagos activados, lo que amplifica la cascada de producción de citocinas. [7] La ​​mutación en NLRP3 conduce a la formación constitutiva aberrante de este inflamasoma. [8] [9]

Se han identificado hasta 170 mutaciones heterogéneas en NLRP3 . Algunos informes sugieren que las mutaciones raras se asocian con mayor frecuencia a un fenotipo grave, [10] y algunas mutaciones se asocian a fenotipos distintos, lo que probablemente refleja el impacto diferencial de la mutación en la actividad del inflamasoma en el contexto de los antecedentes genéticos individuales. [2] [3] La herencia de estos trastornos es autosómica dominante con penetrancia variable. [ cita requerida ]

Diagnóstico

Debido a que el CAPS es extremadamente raro y tiene una amplia presentación clínica, es difícil de diagnosticar y existe un retraso significativo entre la aparición de los síntomas y el diagnóstico definitivo. [11] Actualmente no existen criterios clínicos o de diagnóstico para el CAPS basados ​​únicamente en la presentación clínica. En cambio, el diagnóstico se realiza mediante pruebas genéticas para detectar mutaciones de NLRP3 . Los reactantes de fase aguda y el recuento de glóbulos blancos suelen estar elevados de forma persistente, pero esto no es específico del CAPS. [ cita requerida ]

Tratamiento

Dado que la interleucina 1β desempeña un papel central en la patogénesis de la enfermedad, la terapia generalmente se dirige a esta citocina en forma de anticuerpos monoclonales (como canakinumab [12] [13] ), proteínas de unión/trampas (como rilonacept [14] ) o antagonistas del receptor de interleucina 1 (como anakinra [15] [16] [17] [18] ). Estas terapias son generalmente efectivas para aliviar los síntomas y reducir sustancialmente los niveles de índices inflamatorios. Los informes de casos sugieren que la talidomida [19] y el anticuerpo anti-receptor de IL-6 tocilizumab [20] también pueden ser efectivos.

Referencias

  1. ^ RESERVADO IU. "Orphanet: Síndrome periódico asociado a la criopirina". www.orpha.net . Consultado el 27 de abril de 2019 .{{cite web}}: CS1 maint: nombres numéricos: lista de autores ( enlace )
  2. ^ abc Levy R, Gérard L, Kuemmerle-Deschner J, Lachmann HJ, Koné-Paut I, Cantarini L, Woo P, Naselli A, Bader-Meunier B (1 de noviembre de 2015). "Características fenotípicas y genotípicas del síndrome periódico asociado a la criopirina: una serie de 136 pacientes del Registro Eurofever". Anales de las enfermedades reumáticas . 74 (11): 2043–2049. doi :10.1136/annrheumdis-2013-204991. hdl : 11365/976415 . ISSN  1468-2060. PMID  25038238. S2CID  206850668.
  3. ^ abc Turunen JA, Wedenoja J, Repo P, Järvinen RS, Jäntti JE, Mörtenhumer S, Riikonen AS, Lehesjoki AE, Majander A, Kivelä TT (enero de 2018). "Queratoendotelitis fugax hereditaria: un nuevo síndrome periódico asociado a criopirina causado por una mutación en el dominio de unión a nucleótidos, familia repetida rica en leucina, gen 3 que contiene el dominio de pirina (NLRP3)". Revista Estadounidense de Oftalmología . 184 : 41–50. doi : 10.1016/j.ajo.2018.01.017 . PMID  29366613.
  4. ^ Cuisset L, Drenth JP, Berthelot JM, Meyrier A, Vaudour G, Watts RA, Scott DG, Nicholls A, Pavek S (1 de octubre de 1999). "Vinculación genética del síndrome de Muckle-Wells con el cromosoma 1q44". American Journal of Human Genetics . 65 (4): 1054–1059. doi :10.1086/302589. ISSN  0002-9297. PMC 1288238 . PMID  10486324. 
  5. ^ Darisipudi MN, Thomasova D, Mulay SR, Brech D, Noessner E, Liapis H, Anders HJ (21 de octubre de 2016). "La uromodulina desencadena la inmunidad innata dependiente de IL-1β a través del inflamasoma NLRP3". Revista de la Sociedad Estadounidense de Nefrología . 23 (11): 1783–1789. doi :10.1681/ASN.2012040338. ISSN  1046-6673. PMC 3482735 . PMID  22997256. 
  6. ^ Hoffman HM, Mueller JL, Broide DH, Wanderer AA, Kolodner RD (1 de noviembre de 2001). "La mutación de un nuevo gen que codifica una proteína putativa similar a la pirina causa el síndrome autoinflamatorio familiar por frío y el síndrome de Muckle-Wells". Nature Genetics . 29 (3): 301–305. doi :10.1038/ng756. ISSN  1061-4036. PMC 4322000 . PMID  11687797. 
  7. ^ Neven B, Prieur AM, Quartier dit Maire P (1 de septiembre de 2008). "Criopirinopatías: actualización sobre patogénesis y tratamiento". Nature Clinical Practice Rheumatology . 4 (9): 481–489. doi :10.1038/ncprheum0874. ISSN  1745-8390. PMID  18665151. S2CID  13022253.
  8. ^ Molina-López C, Hurtado-Navarro L, García CJ, Angosto-Bazarra D, Vallejo F, Tapia-Abellán A, Marques-Soares JR, Vargas C, Bujan-Rivas S, Tomás-Barberán FA, Arostegui JI, Pelegrin P (6 de febrero de 2024). "Los mutantes patógenos de NLRP3 forman inflamasomas constitutivamente activos que dan como resultado una limitación inmunometabólica de la producción de IL-1β". Comunicaciones de la naturaleza . 15 (1): 1096. doi : 10.1038/s41467-024-44990-0. ISSN  2041-1723. PMC 10847128 . PMID  38321014. 
  9. ^ Tapia-Abellán A, Angosto-Bazarra D, Martínez-Banaclocha H, de Torre-Minguela C, Cerón-Carrasco JP, Pérez-Sánchez H, Arostegui JI, Pelegrin P (junio de 2019). "MCC950 cierra la conformación activa de NLRP3 a un estado inactivo". Biología Química de la Naturaleza . 15 (6): 560–564. doi :10.1038/s41589-019-0278-6. ISSN  1552-4450. PMC 7116292 . PMID  31086329. 
  10. ^ "Infevers". fmf.igh.cnrs.fr . Archivado desde el original el 21 de octubre de 2016 . Consultado el 21 de octubre de 2016 .
  11. ^ Toplak N, Frenkel J, Ozen S, Lachmann HJ, Woo P, Koné-Paut I, De Benedetti F, Neven B, Hofer M (1 de julio de 2012). "Un registro internacional sobre enfermedades autoinflamatorias: la experiencia de Eurofever". Anales de las enfermedades reumáticas . 71 (7): 1177–1182. doi :10.1136/annrheumdis-2011-200549. ISSN  1468-2060. PMID  22377804. S2CID  6670512.
  12. ^ Lachmann HJ, Kone-Paut I, Kuemmerle-Deschner JB, Leslie KS, Hachulla E, Quartier P, Gitton X, Widmer A, Patel N (4 de junio de 2009). "Uso de canakinumab en el síndrome periódico asociado a la criopirina". The New England Journal of Medicine . 360 (23): 2416–2425. doi : 10.1056/NEJMoa0810787 . ISSN  1533-4406. PMID  19494217. S2CID  28667263.
  13. ^ Sibley CH, Chioato A, Felix S, Colin L, Chakraborty A, Plass N, Rodriguez-Smith J, Brewer C, King K (1 de septiembre de 2015). "Un estudio abierto de 24 meses de canakinumab en la enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal". Anales de las enfermedades reumáticas . 74 (9): 1714–1719. doi :10.1136/annrheumdis-2013-204877. ISSN  1468-2060. PMC 4258169 . PMID  24906637. 
  14. ^ Hoffman HM, Throne ML, Amar NJ, Sebai M, Kivitz AJ, Kavanaugh A, Weinstein SP, Belomestnov P, Yancopoulos GD (1 de agosto de 2008). "Eficacia y seguridad de rilonacept (interleucina-1 Trap) en pacientes con síndromes periódicos asociados a criopirina: resultados de dos estudios secuenciales controlados con placebo". Arthritis and Rheumatism . 58 (8): 2443–2452. doi :10.1002/art.23687. ISSN  0004-3591. PMID  18668535.
  15. ^ Ross JB, Finlayson LA, Klotz PJ, Langley RG, Gaudet R, Thompson K, Churchman SM, McDermott MF, Hawkins PN (1 de febrero de 2017). "Uso de anakinra (Kineret) en el tratamiento del síndrome autoinflamatorio familiar por frío con un seguimiento de 16 meses". Revista de Medicina y Cirugía Cutánea . 12 (1): 8–16. doi :10.2310/7750.2008.07050. ISSN  1203-4754. PMID  18258152. S2CID  34516905.
  16. ^ Hoffman HM, Rosengren S, Boyle DL, Cho JY, Nayar J, Mueller JL, Anderson JP, Wanderer AA, Firestein GS (13 de noviembre de 2016). "Prevención de la inflamación aguda asociada al frío en el síndrome autoinflamatorio familiar por frío mediante antagonista del receptor de interleucina-1". Lancet . 364 (9447): 1779–1785. doi :10.1016/S0140-6736(04)17401-1. ISSN  1474-547X. PMC 4321997 . PMID  15541451. 
  17. ^ Goldbach-Mansky R, Dailey NJ, Canna SW, Gelabert A, Jones J, Rubin BI, Kim HJ, Brewer C, Zalewski C (10 de agosto de 2006). "Enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal que responde a la inhibición de la interleucina-1 beta". The New England Journal of Medicine . 355 (6): 581–592. doi :10.1056/NEJMoa055137. ISSN  1533-4406. PMC 4178954 . PMID  16899778. 
  18. ^ Seitz M, Kamgang RK, Simon HU, Villiger PM (1 de diciembre de 2005). "El bloqueo terapéutico de la interleucina (IL) 1 normaliza el aumento de la producción de IL1 beta y la disminución del factor de necrosis tumoral alfa e IL10 en las células mononucleares sanguíneas de un paciente con síndrome CINCA". Anales de las enfermedades reumáticas . 64 (12): 1802–1803. doi :10.1136/ard.2005.036749. ISSN  0003-4967. PMC 1755296 . PMID  16284353. 
  19. ^ Kallinich T, Hoffman HM, Roth J, Keitzer R (1 de junio de 2016). "El curso clínico de un niño con síndrome CINCA/NOMID mejoró durante y después del tratamiento con talidomida". Scandinavian Journal of Rheumatology . 34 (3): 246–249. doi :10.1080/03009740410010236. ISSN  0300-9742. PMID  16134734. S2CID  30354429.
  20. ^ Matsubara T, Hasegawa M, Shiraishi M, Hoffman HM, Ichiyama T, Tanaka T, Ueda H, Ishihara T, Furukawa S (1 de julio de 2006). "Un caso grave de síndrome neurológico, cutáneo y articular infantil crónico tratado con agentes biológicos". Artritis y reumatismo . 54 (7): 2314–2320. doi :10.1002/art.21965. ISSN  0004-3591. PMID  16802372.

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