El síndrome de Klinefelter ( KS ), también conocido como 47,XXY , es una condición genética aneuploide en la que el receptor tiene una copia adicional del cromosoma X. Como la presencia de un cromosoma Y denota sexo masculino, las personas con síndrome de Klinefelter siguen siendo genéticamente masculinas, aunque ocasionalmente sufren complicaciones de salud. [4] Estas complicaciones comúnmente incluyen infertilidad y testículos pequeños y que funcionan mal (si están presentes). Estos síntomas suelen notarse sólo en la pubertad, aunque se trata de uno de los trastornos cromosómicos más comunes , que se producen en uno o dos de cada 1.000 nacidos vivos. Lleva el nombre del endocrinólogo estadounidense Harry Klinefelter , quien identificó la afección en la década de 1940. [10] [5] [11]
El síndrome se define por la presencia de al menos un cromosoma X adicional además de un cromosoma Y, lo que produce un total de 47 o más cromosomas en lugar de los 46 habituales. El síndrome de Klinefelter ocurre de forma aleatoria. El cromosoma X adicional proviene casi por igual del padre y de la madre. Una madre mayor puede tener un riesgo ligeramente mayor de tener un hijo con SK. El síndrome se diagnostica mediante la prueba genética conocida como cariotipo . [10] [6] [12] [13]
El síndrome de Klinefelter tiene diferentes manifestaciones y estas variarán de un paciente a otro. Entre las características principales se encuentran la infertilidad y los testículos pequeños y que funcionan mal. A menudo, los síntomas pueden ser sutiles y muchas personas no se dan cuenta de que están afectadas. Mientras que otras veces los síntomas son más prominentes y pueden incluir músculos más débiles, mayor altura, mala coordinación motora, menos vello corporal, ginecomastia (crecimiento de los senos) y baja libido. En la mayoría de los casos, estos síntomas sólo se notan en la pubertad . [10] [6] [14]
Se estima que el 60% de los embarazos con fetos con síndrome de Klinefelter abortan espontáneamente. Generalmente, la gravedad de las malformaciones es proporcional al número de cromosomas X adicionales presentes en el cariotipo. Por ejemplo, los pacientes con 49 cromosomas (XXXXY) tienen un coeficiente intelectual más bajo y manifestaciones físicas más graves que aquellos con 48 cromosomas (XXXY). [15]
Como bebés y niños, aquellos con cromosomas XXY pueden tener músculos más débiles y fuerza reducida. Es posible que se sienten, gateen y caminen más tarde que otros bebés. En promedio, los niños de KS comienzan a caminar a los 18 meses de edad. También tienen menos control y coordinación muscular que otros niños de su edad. [dieciséis]
Durante la pubertad, muestran un cuerpo menos musculoso, menos vello facial y corporal y caderas más anchas. Esto es una consecuencia directa de los bajos niveles de testosterona producida por los sujetos con SK. Pueden producirse retrasos en el desarrollo motor, que pueden abordarse mediante terapias ocupacionales y físicas. En la adolescencia, los hombres con XXY pueden desarrollar tejido mamario, tener huesos más débiles y un nivel de energía más bajo que otros. Los testículos de los afectados suelen tener menos de 2 cm de largo (y siempre menos de 3,5 cm), 1 cm de ancho y 4 ml de volumen. Aquellos con cromosomas XXY también pueden tener microorquidia (es decir, testículos pequeños). [16] [17]
En la edad adulta, tienden a ser más altos que el promedio; con brazos y piernas proporcionalmente más largos, cuerpos menos musculosos, más grasa abdominal, caderas más anchas y hombros más estrechos. Algunas mostrarán pocos o ningún signo de afectación, una constitución y apariencia facial larguirucha y juvenil, o un tipo de cuerpo redondeado con cierto grado de ginecomastia (aumento de tejido mamario). La ginecomastia está presente en aproximadamente un tercio de los individuos afectados, un porcentaje ligeramente mayor que en la población XY. Aproximadamente el 10% de los hombres con cromosomas XXY tienen ginecomastia lo suficientemente notable como para optar por someterse a una cirugía. Los afectados suelen ser infértiles o tener una fertilidad reducida. A veces es posible obtener asistencia reproductiva avanzada para producir una descendencia, ya que aproximadamente el 50% de los hombres con síndrome de Klinefelter pueden producir esperma. [11] [18]
Puede haber cierto grado de deterioro del aprendizaje del lenguaje o de la lectura, y las pruebas neuropsicológicas a menudo revelan déficits en las funciones ejecutivas , aunque estos déficits a menudo pueden superarse mediante una intervención temprana. Se estima que el 10% de las personas con síndrome de Klinefelter son autistas. Otras anomalías pueden incluir deterioro de la atención, reducción de las capacidades organizativas y de planificación, deficiencias de juicio (a menudo presentadas como una tendencia a interpretar estímulos no amenazantes como amenazantes) y procesamiento de decisiones disfuncional. [19] [20]
El coeficiente intelectual general tiende a ser inferior al promedio. Los hitos del lenguaje también pueden retrasarse, especialmente en comparación con otras personas de su edad. Entre el 25% y el 85% de los hombres con XXY tienen algún tipo de problema del lenguaje, como retraso en aprender a hablar, problemas para usar el lenguaje para expresar pensamientos y necesidades, problemas para leer y problemas para procesar lo que escuchan. También pueden tener más dificultades para realizar trabajos que impliquen leer y escribir, pero la mayoría tiene empleos y carreras exitosas. [16] [21]
En comparación con las personas con un número normal de cromosomas, los hombres afectados por el síndrome de Klinefelter pueden mostrar anomalías de comportamiento. Estos se manifiestan fenotípicamente como un mayor nivel de ansiedad y depresión, desregulación del estado de ánimo, deterioro de las habilidades sociales, inmadurez emocional durante la infancia o dificultad con la frustración. [22] [23] [24] Estas anomalías neurocognitivas probablemente se deben a la presencia del cromosoma X adicional, como lo indican los estudios realizados en modelos animales que portan un cromosoma X adicional. [25]
En 1995 un estudio científico evaluó la adaptación psicosocial de 39 adolescentes con anomalías cromosómicas sexuales. Demostró que los machos con XXY tienden a ser tranquilos, tímidos y poco exigentes; tienen menos confianza en sí mismos, son menos activos y más serviciales y obedientes que otros niños de su edad. Es posible que tengan dificultades en la escuela y en los deportes, lo que significa que pueden tener más problemas para adaptarse a otros niños. [21] [26]
Como adultos, viven vidas similares a otras personas que no tienen la afección; Tienen amigos, familias y relaciones sociales normales. No obstante, algunas personas pueden experimentar problemas sociales y emocionales debido a problemas en la infancia. Muestran un menor deseo sexual y baja autoestima, en la mayoría de los casos debido a las características femeninas que exhiben sus cuerpos. [10] [21]
Las personas con XXY tienen más probabilidades que otras de tener ciertos problemas de salud, como trastornos autoinmunes , cáncer de mama , enfermedad tromboembólica venosa y osteoporosis . No obstante, el riesgo de cáncer de mama todavía está por debajo del riesgo normal para las mujeres. Estos pacientes también son más propensos a desarrollar una enfermedad cardiovascular debido al predominio de anomalías metabólicas como la dislipidemia y la diabetes tipo 2. Curiosamente, no se ha demostrado que la hipertensión esté relacionada con el SK. [27] [28] [29]
En contraste con estos riesgos potencialmente mayores, se cree que las raras enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X ocurren con menos frecuencia en aquellos con XXY que en aquellos que no lo tienen, ya que estas enfermedades se transmiten por genes en el cromosoma X, y las personas con dos cromosomas X normalmente solo tienen dos cromosomas X. portadores en lugar de verse afectados por estas condiciones recesivas ligadas al cromosoma X. [30]
El síndrome de Klinefelter no es una enfermedad hereditaria. El cromosoma X extra proviene de la madre en aproximadamente el 50% de los casos y el otro 50% proviene del padre. La edad materna es el único factor de riesgo conocido. Las mujeres de 40 años tienen un riesgo cuatro veces mayor de tener un hijo con síndrome de Klinefelter que las mujeres de 24 años. [13] [31] [32]
El cromosoma adicional se retiene debido a un evento de no disyunción durante la meiosis I paterna , la meiosis I materna o la meiosis II materna , también conocida como gametogénesis . La no disyunción relevante en la meiosis I ocurre cuando los cromosomas homólogos, en este caso los X e Y o dos cromosomas sexuales X, no logran separarse, produciendo un espermatozoide con un cromosoma X y un cromosoma Y o un óvulo con dos cromosomas X. La fertilización de un óvulo normal (X) con este espermatozoide produce una descendencia XXY o Klinefelter. La fertilización de un óvulo doble X con un espermatozoide normal también produce una descendencia XXY o Klinefelter. [31] [33]
Otro mecanismo para retener el cromosoma extra es a través de un evento de no disyunción durante la meiosis II en el óvulo. La no disyunción ocurre cuando las cromátidas hermanas del cromosoma sexual, en este caso una X y una X, no logran separarse. Se produce un óvulo XX que, cuando es fertilizado con un espermatozoide Y, produce una descendencia XXY. Esta disposición de los cromosomas XXY es una de las variaciones genéticas más comunes del cariotipo XY y ocurre en aproximadamente uno de cada 500 nacimientos de varones vivos. [10] [12] [33]
En los mamíferos con más de un cromosoma X, los genes de todos los cromosomas X excepto uno no se expresan; esto se conoce como inactivación de X. Esto sucede en hombres XXY, así como en mujeres XX normales. Sin embargo, en los hombres XXY, algunos genes ubicados en las regiones pseudoautosómicas de sus cromosomas X tienen genes correspondientes en su cromosoma Y y son capaces de expresarse. [34] [35]
La condición 48, XXYY o 48, XXXY ocurre en uno de cada 18.000 a 50.000 nacimientos de varones. La incidencia de 49, XXXXY es de uno entre 85.000 y 100.000 nacimientos masculinos. [36] Estas variaciones son extremadamente raras. El material cromosómico adicional puede contribuir a anomalías cardíacas, neurológicas, ortopédicas, urinogenitales y de otro tipo. [ cita necesaria ]
Aproximadamente entre el 15 y el 20% [37] de los varones con SK pueden tener un cariotipo constitucional en mosaico 47,XXY/46,XY y diversos grados de insuficiencia espermatogénica. A menudo, los síntomas son más leves en los casos en mosaico, con características sexuales secundarias masculinas regulares y volumen testicular que incluso se encuentran dentro de los rangos típicos de los adultos. [37] Otro posible mosaicismo es 47,XXY/46,XX con características clínicas sugestivas de SK y fenotipo masculino, pero esto es muy raro. Hasta el momento, sólo se han descrito en la literatura aproximadamente 10 casos de 47,XXY/46,XX. [38]
Las mujeres suelen tener dos cromosomas X, y la mitad de sus cromosomas X se desactivan temprano en el desarrollo embrionario. Lo mismo ocurre con las personas con enfermedad de Klinefelter, incluyendo en ambos casos una pequeña proporción de individuos con una proporción sesgada entre las dos X. [39]
El término " hipogonadismo " en los síntomas XXY a menudo se malinterpreta como "testículos pequeños", cuando en cambio significa disminución de la función hormonal/endocrina testicular. Debido al hipogonadismo (primario), los individuos a menudo tienen un nivel bajo de testosterona sérica , pero niveles altos de hormona folículo estimulante y hormona luteinizante en suero , hipogonadismo hipergonadotrópico . [40] A pesar de esta mala interpretación del término, el crecimiento testicular se detiene. [40]
El método de diagnóstico estándar es el análisis del cariotipo de los cromosomas en los linfocitos . Una pequeña muestra de sangre es suficiente como material de prueba. En el pasado, la observación del cuerpo de Barr también era una práctica común. [41] Para investigar la presencia de un posible mosaicismo , se realiza un análisis del cariotipo utilizando células de la mucosa oral. Las características físicas del síndrome de Klinefelter pueden ser estatura alta, poco vello corporal y, ocasionalmente, agrandamiento de los senos. Por lo general, se produce un pequeño volumen testicular de 1 a 5 ml por testículo (valores estándar: 12 a 30 ml). [29] Durante la pubertad y la edad adulta, los niveles bajos de testosterona con niveles elevados de las hormonas pituitarias FSH y LH en la sangre pueden indicar la presencia del síndrome de Klinefelter. Un espermiograma también puede ser parte de la investigación adicional. A menudo, hay azoospermia o, raramente, oligospermia. [13] Además, el síndrome de Klinefelter se puede diagnosticar como un hallazgo prenatal coincidente en el contexto de un diagnóstico prenatal invasivo (amniocentesis, muestreo de vellosidades coriónicas). Aproximadamente el 10% de los casos de SK se detectan mediante diagnóstico prenatal . [42]
Los síntomas del SK a menudo son variables, por lo que se debe solicitar un análisis de cariotipo cuando se presentan testículos pequeños, infertilidad, ginecomastia, brazos/piernas largas, retraso en el desarrollo, déficits del habla/lenguaje, problemas de aprendizaje/problemas académicos y/o problemas de conducta. un individuo. [10]
La esperanza de vida de las personas con síndrome de Klinefelter parece reducirse alrededor de 2,1 años en comparación con la población masculina general. [43] Estos resultados aún son datos cuestionables, no son absolutos y necesitan más pruebas. [44]
Como la variación genética es irreversible, no se dispone de ninguna terapia causal. Desde el inicio de la pubertad, la deficiencia de testosterona existente puede compensarse con una terapia de reemplazo hormonal adecuada. [45] Las preparaciones de testosterona están disponibles en forma de jeringas, parches o gel. Si hay ginecomastia, se puede considerar la extirpación quirúrgica de la mama tanto por razones psicológicas como para reducir el riesgo de cáncer de mama. [46] [47]
El uso de la terapia conductual puede mitigar los trastornos del lenguaje, las dificultades en la escuela y la socialización. Un abordaje mediante terapia ocupacional es útil en niños, especialmente aquellos que tienen dispraxia . [48]
Los métodos de medicina reproductiva, como la inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI) con extracción testicular de espermatozoides (TESE) previamente realizada, han llevado a que los hombres con síndrome de Klinefelter produzcan descendencia biológica. [49] Hasta 2010, se han reportado más de 100 embarazos exitosos utilizando tecnología de FIV con material de esperma extraído quirúrgicamente de hombres con SK. [50]
El síndrome lleva el nombre del endocrinólogo estadounidense Harry Klinefelter , quien en 1942 trabajó con Fuller Albright y EC Reifenstein en el Hospital General de Massachusetts en Boston, Massachusetts , y lo describió por primera vez ese mismo año. [11] [51] El relato dado por Klinefelter llegó a ser conocido como síndrome de Klinefelter ya que su nombre apareció por primera vez en el artículo publicado y la disgenesia de los túbulos seminíferos ya no se usaba. Teniendo en cuenta los nombres de los tres investigadores, a veces también se le llama síndrome de Klinefelter-Reifenstein-Albright. [52] En 1956, se descubrió que el síndrome de Klinefelter era el resultado de un cromosoma extra. [53] Plunkett y Barr encontraron el cuerpo de cromatina sexual en los núcleos celulares del cuerpo. Esto fue aclarado aún más como XXY en 1959 por Patricia Jacobs y John Anderson Strong . [54] El primer informe publicado de un hombre con un cariotipo 47,XXY fue realizado por Patricia Jacobs y John Strong en el Western General Hospital en Edimburgo, Escocia , en 1959. [54] Este cariotipo se encontró en un hombre de 24 años. que tenía signos de KS. Jacobs describió su descubrimiento de esta primera aneuploidía cromosómica humana o de mamíferos reportada en su discurso del Premio William Allan Memorial de 1981. [55]
El síndrome de Klinefelter ha sido identificado en entierros antiguos. En agosto de 2022, un equipo de científicos publicó un estudio de un esqueleto encontrado en Bragança , noreste de Portugal , de un hombre que murió alrededor del año 1000 d.C. y sus investigaciones descubrieron que tenía un cariotipo 47,XXY. [56] En 2021, la investigación del individuo enterrado con la espada Suontaka , que anteriormente se suponía que era una mujer, concluyó que era un hombre con síndrome de Klinefelter. [57]
Este síndrome, distribuido uniformemente en todos los grupos étnicos , tiene una prevalencia de aproximadamente cuatro sujetos por cada 10.000 (0,04%) varones en la población general. [32] [58] [59] [60] Sin embargo, se estima que solo el 25% de las personas con síndrome de Klinefelter son diagnosticadas a lo largo de sus vidas. [45] La tasa de síndrome de Klinefelter entre hombres infértiles es del 3,1%. El síndrome es también la principal causa de hipogonadismo masculino. [61]
https://genetic.org/wp-content/uploads/2016/08/LivingWithKlinefelterSyndromeTrisomyX47XYY.pdf