La criohemoglobinuria paroxística ( PCH ) o anemia hemolítica de Donath-Landsteiner ( DLHA ) es una anemia hemolítica autoinmune caracterizada por hemólisis intravascular mediada por complemento después de la exposición al frío. [1] Puede presentarse como un evento postinfeccioso agudo no recurrente en niños, o episodios crónicos recurrentes en adultos con neoplasias hematológicas o sífilis terciaria . Descrita por Julius Donath (1870-1950) y Karl Landsteiner (1868-1943) en 1904, la PCH es una de las primeras entidades clínicas reconocidas como un trastorno autoinmune . [2]
La hemoglobinuria paroxística por frío es el resultado de una respuesta hemolítica inducida por anticuerpos inmunoglobulina (Ig) que reaccionan al frío dentro de los vasos, lo que provoca anemia [3] y, por lo tanto, anemias hemolíticas autoinmunes por anticuerpos al frío (CAAHA). [3]
En la mayoría de los pacientes con DLHA, el anticuerpo se dirige selectivamente contra el antígeno de superficie de los glóbulos rojos llamado antígeno P o antígeno I, respectivamente. [3] Se encontró que la mayoría de los casos se debían a IgG policlonal . No obstante, la DLHA inducida por IgM también se ha descrito en el pasado. [3] [4] [5] [6] Por ejemplo, hubo un estudio de caso que informó que la anemia hemolítica autoinmune donde un anticuerpo IgA Donath-Landsteiner denotado como [DL] parecía causar hemoglobinuria fría de Donath-Landsteiner. [7] La diferencia más notable entre DLHA y CAD ( enfermedad por crioaglutininas ) es el agente causal. Para la enfermedad por crioaglutininas, el agente causal se debe constantemente a un anticuerpo IgM activo en frío. [3]
Los pacientes pediátricos suelen presentar un inicio agudo de anemia hemolítica con fatiga , intolerancia al ejercicio , palidez , ictericia y hemoglobinuria , precedida por exposición a temperaturas frías y enfermedad similar a la viral precedente. Esto puede complicarse con insuficiencia renal aguda debido a hemoglobina libre nefrotóxica y obstrucción tubular. [8] Aunque la enfermedad puede ser fulminante durante el inicio, la forma aguda generalmente sigue un curso transitorio y autolimitado. [9] [10]
La PCH crónica recurrente se manifiesta como hemoglobinuria episódica y síntomas anémicos, generalmente más leves que la forma aguda. [1] Si bien la PCH sifilítica clásica se vuelve poco frecuente, se debe considerar la causa paraneoplásica con neoplasias hematológicas subyacentes, especialmente en los ancianos. La hepatoesplenomegalia y la adenomegalia no son pertinentes para la PCH, a menos que se asocien con trastornos linfoproliferativos subyacentes . Esta forma permanece refractaria si la afección subyacente no se trata. [ cita requerida ]
Los signos y síntomas de DHLA están relacionados con la aparición abrupta de hemoglobinuria después de la exposición al frío. [3]
Los signos y síntomas exactos de la DLHA son similares a los de la anemia [3] ( disnea , palpitaciones , fatiga , palidez ) y similares a los de la hemólisis [3] ( ictericia , orina oscura y dolor ).
Algunos signos y síntomas indican una emergencia médica y que los pacientes con DLHA requieren ser hospitalizados: [11]
Los agentes infecciosos están implicados en la forma aguda de PCH. Los agentes virales incluyen sarampión , paperas , virus de Epstein-Barr , citomegalovirus , virus varicela-zóster , virus de la influenza y adenovirus . Los agentes no virales incluyen Mycoplasma pneumoniae y Haemophilus influenzae . La PCH recurrente crónica se asocia clásicamente con sífilis, así como con neoplasias hematológicas, incluido el linfoma no Hodgkin y las neoplasias mieloproliferativas . [1]
La DLHA puede ser primaria o secundaria. Los pacientes con manifestaciones emergentes probablemente se consideren primarios. El agente causal absoluto rara vez se identifica. [3]
La anemia hemolítica aguda de Donath-Landsteiner está relacionada con infecciones virales como: [3]
Patógenos de infecciones bacterianas que están relacionadas con DLHA aguda
Además de las causas comúnmente mencionadas anteriormente, también pueden aparecer razones oncológicas. La DLHA ha sido raramente ponderada por el linfoma no Hodgkin , [13] [14] así como el carcinoma de células en avena . [15]
La patogenia exacta no está completamente dilucidada. La característica distintiva es la formación de autoanticuerpos policlonales IgG contra el antígeno P , que es un antígeno de superficie polisacárido en los glóbulos rojos en la mayoría de los seres humanos. Como anticuerpo débil y bifásico, absorbe el antígeno P en la temperatura fría como en la periferia en la fase primaria, y fija el complemento en la recirculación a la temperatura central en la fase secundaria, lo que resulta en hemólisis intravascular. [16]
El agente causal de DLHA es una inmunoglobulina activa en frío comúnmente denominada autoanticuerpo D–L que demuestra la capacidad de la hemolisina bifásica de causar hemólisis grave incluso cuando la detección del título es baja, lo que se debe a su capacidad de desprenderse de los glóbulos rojos lisados y, en consecuencia, unirse a los eritrocitos intactos de acuerdo con los cambios de temperatura. [17]
Los anticuerpos DL se dirigen con mayor frecuencia contra los antígenos P que contra los antígenos I y otros expresados en la membrana de los glóbulos rojos. [6]
Las DL se adhieren firmemente a las superficies de los glóbulos rojos durante los sistemas de circulación periférica, como las extremidades humanas, donde las temperaturas probablemente sean más frías que 30 °C (86 °F) en comparación con la temperatura corporal central. [6]
Después de la unión exitosa a las superficies de los glóbulos rojos, la D–L activa la cascada del complemento, lo que lleva a la perforación de la membrana de los glóbulos rojos (es decir, el fenómeno de hemólisis intravascular). [6] La activación del complemento y la hemólisis consecuente se volverían realidad si y solo si los glóbulos rojos que se unen han viajado a la parte central del cuerpo a una temperatura más cálida de alrededor de 37 °C (99 °F). [17]
Por las razones expuestas anteriormente, los resultados de la prueba de antiglobulina directa (DAT) con anti-C3 tienen una alta probabilidad de ser positivos mientras que los de anti-IgG o anti-IgM son negativos, solo cuando la DAT se realiza a aproximadamente 4 °C (39 °F) y luego se incuba a alrededor de 37 °C (99 °F). [12]
La hemoglobinuria no es necesaria para el diagnóstico porque a veces no existe. Además, no siempre se obtiene un historial de exposición a temperaturas frías. [3] Dado que la hemoglobinuria y los antecedentes personales de exposición a temperaturas frías no siempre están presentes, el diagnóstico depende en gran medida de las pruebas de laboratorio. [3]
Los propósitos de las investigaciones de laboratorio son:
En el caso de la hemólisis intravascular, los parámetros de laboratorio incluyen un aumento de la hemoglobina libre sérica , lactato deshidrogenasa , bilirrubina no conjugada y una reducción de la haptoglobina . Los análisis de orina pueden mostrar un aumento de la hemoglobinuria y hemosiderinuria en los casos crónicos. La reticulocitosis puede no ser evidente en la fase aguda o cuando hay mielosupresión inducida por el virus . [1]
Una vez realizada la sospecha clínica de anemia hemolítica autoinmune, la prueba de antiglobulina directa (DAT) o la prueba de Coombs directa es la primera línea de investigación para confirmar la presencia de autoanticuerpos calientes. [20] La prueba con agentes de antiglobulina poliespecíficos y específicos de IgG suele ser negativa, y la prueba con agente específico de C3 puede ser positiva. Al excluir la anemia hemolítica autoinmune caliente (WAIHA), el título de crioaglutininas debe examinarse para la enfermedad por crioaglutininas (CAD). El diagnóstico de PCH se sospecha cuando se excluyen tanto WAIHA como CAD. El nivel de complemento suele ser bajo. [ cita requerida ]
La prueba de Donath-Landsteiner es la prueba confirmatoria de PCH. [16] Implica enfriar el suero del paciente a 4 °C para permitir la absorción de autoanticuerpos anti-P en los glóbulos rojos, seguido de calentarlo a 37 °C para activar la fijación del complemento y la hemólisis. La prueba de DL indirecta con adición de sangre positiva al antígeno P compatible con ABO se puede realizar en caso de que la prueba de DL directa sea negativa, ya que el complemento en el suero original puede consumirse y dar como resultado un falso negativo. [1]
Las pruebas de laboratorio comprenden hemograma completo y frotis de sangre periférica . [3] Los hallazgos hematopatológicos pueden reflejar tanto la presencia de hemólisis intravascular como el proceso inmunológico subyacente. [1] [16] El hemograma completo generalmente muestra anemia normocítica . La reticulocitosis puede ser sutil en la fase aguda. El frotis de sangre periférica puede mostrar policromasia correspondiente . La eritrofagocitosis de neutrófilos es sugestiva de PCH, mientras que también debe notarse la ausencia de aglutinación de glóbulos rojos como en CAD o microesferocitosis en WAIHA. Los resultados de las pruebas de laboratorio revelarán evaluaciones como anisocitosis , glóbulos rojos nucleados , poiquilocitosis , policromasia , esferocitosis y eritrofagocitosis por neutrófilos . [21] [22]
Se supone que se debe realizar una tipificación sanguínea a cada paciente incluso si su anemia es leve, ya que la hemoglobina puede caer repentinamente y requerir una transfusión sanguínea inmediata . [3]
La antiinmunoglobulina G (anti-Ig) a menudo se disocia de la superficie de los glóbulos rojos en temperaturas cálidas. [3] Por lo tanto, la prueba de antiglobulina directa para antiinmunoglobulina G a menudo manifiesta resultados negativos. [3] Por eso es importante tener en cuenta que la prueba de antiglobulina indirecta debe realizarse en un entorno a temperaturas frías. [3] Según Medscape , la llamada prueba hemolítica bitérmica de Donath-Landsteiner es un ensayo de hemólisis en el que el suero del paciente se incuba con complemento normal y glóbulos rojos a una temperatura de 0 °C (32 °F) a 4 °C (39 °F) para permitir que se sedimenten los componentes en la etapa inicial del complemento. [3] Posteriormente, la muestra se incuba a 37 °C (99 °F) para que se puedan habilitar los componentes posteriores del complemento. [3] El complejo de ataque a la membrana hace que los glóbulos rojos sufran lisis . [3]
También se pueden realizar análisis de sangre , serología , análisis de orina y similares. En el caso de los pacientes con DLHA que se realizan pruebas serológicas , los resúmenes de sífilis , infección por micoplasma o virus como adenovirus , citomegalovirus , virus de Epstein-Barr , influenza A , sarampión , paperas y varicela pueden dar resultados positivos. [3] Depende de las condiciones patológicas subyacentes. [3]
La anemia hemolítica autoinmune autoinmune (AIHA) se puede clasificar como anemia hemolítica autoinmune caliente o anemia hemolítica autoinmune fría , que incluye la enfermedad por crioaglutininas y la criohemoglobinuria paroxística . Estas clasificaciones se basan en las características de los autoanticuerpos involucrados en la patogenia de la enfermedad. Cada una tiene una causa subyacente, un tratamiento y un pronóstico diferentes, lo que hace que la clasificación sea importante al tratar a un paciente con AIHA. [23]
Anemia hemolítica autoinmune :
La PCH aguda suele ser transitoria y autolimitada. [9] El tratamiento de apoyo incluye reposo, normotermia y transfusión cuando esté indicado. [1] [27] Se debe ofrecer cuidados intensivos para el desarrollo de lesión renal aguda. Se propone la plasmaféresis como medida complementaria para facilitar la recuperación. [28] A veces se administran esteroides y otros inmunosupresores y el efecto beneficioso es incierto. La inmunoterapia se considera en caso de refractariedad a los corticosteroides y la inmunosupresión. Se han utilizado anticuerpos monoclonales, por ejemplo, rituximab (anti-CD20) y eculizumab (anti-C5), pero los beneficios terapéuticos son controvertidos. [29] [30] [31] Se debe administrar terapia con antibióticos si se confirma la causa sifilítica, mientras que se deben realizar investigaciones y tratamiento de neoplasias hematológicas en pacientes adultos con PCH inexplicable.
A los pacientes con DLHA se les debe indicar que eviten la exposición al clima frío, en particular si el ambiente es extremadamente frío. Se les debe informar sobre el riesgo de hemólisis asociado con el ejercicio extenuante. [3]
Los pacientes con DLHA cuya anemia no es ni leve ni estable y la función renal no es prácticamente normal generalmente necesitan atención médica y tratamiento para DLHA. [11]
Si el paciente con DLHA se encuentra en una situación de emergencia médica, los proveedores de atención médica, incluido el hematólogo, deben tomar medidas para evitar que el paciente desarrolle anemia grave y/o insuficiencia renal aguda. Mientras tanto, se debe vigilar de cerca la función renal y la hemoglobina del paciente hasta que se normalicen y se estabilicen. [11]
La mayoría de los pacientes no requieren intervención médica. Sin embargo, siempre existen raras posibilidades de una caída aguda de la hemoglobina que ponga en peligro la vida y en las que se considera que se desarrolla un shock hipovolémico e insuficiencia cardíaca debido a una anemia grave , y que se complica con una necrosis tubular aguda como resultado de la hemoglobinuria en el período posterior. [32]
Además de la anemia grave y las complicaciones, que son poco frecuentes, el pronóstico de la DLHA se considera muy bueno. La mayoría de los pacientes se recuperan espontáneamente en un plazo no superior a 30 días desde el inicio de la enfermedad. [32]
Se ha informado de anemia hemolítica leve a largo plazo en varios niños que tenían probabilidades de recurrencia al exponerse a cualquier tipo de resfriado o enfermedad. [32]
Los estudios de casos de pacientes con DLHA recurrente sugieren que los episodios repetidos de hemólisis no deben considerarse falsos positivos porque las probabilidades realmente existen cuando el paciente tiene un anticuerpo DL a un antígeno distinto del anti-P. [33] [6] La DLHA crónica asociada a la sífilis se resuelve cuando la enfermedad subyacente recibe el tratamiento adecuado. [3]
La incidencia estimada de PCH es de 0,4 por 100.000 habitantes, [18] [9] y la prevalencia varía de 1,6% a 40% en pacientes con anemia hemolítica autoinmune. [34] [10] La prevalencia depende de la sensibilidad de los métodos inmunológicos aplicados. [1] La edad de aparición es a menudo <5 años en la población pediátrica, [18] con predominio masculino que varía de 2,5:1 a 5:1 en la proporción hombre-mujer. [18] [10]
A principios del siglo XX, la mayoría de los casos de PCH se debieron a sífilis congénita o terciaria. Desde la aplicación de la terapia con antibióticos y la detección prenatal, la PCH sifilítica se ha convertido en una entidad poco frecuente. [1] Ahora se la reconoce cada vez más en pacientes pediátricos con antecedentes de enfermedad similar a la viral. [19]
La AIHA aguda es poco común. [12] La DLHA aguda ocurre más en la infancia que en la edad adulta. [35] El autoanticuerpo DL es una causa común de AIHA en niños. [35] Se predice que entre el 30 y el 40 % de todos los casos de AIHA pediátricos pueden tener DLHA. [36] [37] La proporción de prevalencia entre hombres y mujeres se mostró como 2,1:1, lo que significa que la DHLA se observa con mayor frecuencia en hombres. [37] [38] No se han observado diferencias raciales o étnicas en la prevalencia a principios de 2019. [35]
En 1865, se aceptó ampliamente como sentido común que la exposición al frío puede provocar paroxismos de hemoglobinuria. [3] Después de décadas de investigaciones dedicadas, ahora se han aprendido y desarrollado la elucidación de la etiología y los métodos de diagnóstico de la DLHA. [3] [39]
El descubrimiento del anticuerpo D–L ha permitido diferenciar la DLHA de otras hemoglobinurias que son causadas por algo distinto a la DL. [40] A partir de 2019, se concluyó que la existencia del anticuerpo Donath–Landsteiner es claramente patognomónica de la DLHA. [3]
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