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Plasma convaleciente

El plasma convaleciente es el plasma sanguíneo obtenido de un superviviente de una enfermedad infecciosa. Este plasma contiene anticuerpos específicos de un patógeno y puede utilizarse terapéuticamente proporcionando inmunidad pasiva al transfundirlo a un paciente recién infectado con la misma afección. El plasma convaleciente puede transfundirse tal como se ha obtenido o convertirse en el material de partida para suero hiperinmune o anticuerpos monoclonales antipatógenos; estos últimos consisten exclusivamente en IgG , mientras que el plasma convaleciente también incluye IgA e IgM . La obtención se realiza normalmente mediante aféresis , pero en los países de ingresos bajos a medios, el tratamiento puede administrarse como sangre completa convaleciente.

Métodos de recolección, procesamiento y administración de plasma convaleciente . El plasma se recolecta típicamente mediante aféresis. Después de la recolección, el plasma convaleciente puede dividirse en alícuotas antes de almacenarse y usarse para el tratamiento. Alternativamente, el plasma convaleciente puede agruparse entre muchos donantes diferentes y procesarse para obtener plasma convaleciente de calidad farmacéutica. Se pueden emplear tecnologías de reducción de patógenos, como el tratamiento con solvente/detergente o el tratamiento con luz con aditivos para inactivar patógenos potenciales, incluidos virus, bacterias, protozoos y leucocitos que contaminan el plasma. Se pueden utilizar técnicas de fraccionamiento para crear productos hiperinmunes. CP, plasma convaleciente; HS, suero hiperinmune; PGCP, plasma convaleciente de calidad farmacéutica; plasma convaleciente de calidad farmacéutica; PRT, tecnologías de reducción de patógenos; S/D, solvente/detergente.

Cómo funciona

Anticuerpos

Se cree que los anticuerpos específicos contra un patógeno son el principal impulsor del beneficio clínico del plasma convaleciente. [1] En el caso de los patógenos virales, el subconjunto de anticuerpos que retiene la mayor parte de la actividad es el que impulsa la neutralización viral, es decir, los anticuerpos neutralizantes, que se pueden cuantificar en un ensayo de neutralización viral. Esta creencia se basa en estudios clínicos de dosis-respuesta que demuestran que el beneficio clínico está directamente relacionado con el contenido de anticuerpos neutralizantes, [2] [3] [4] [5] y estudios mecanicistas que han establecido la actividad antiviral de los anticuerpos en el plasma convaleciente. [6] [7] Además de que las concentraciones de anticuerpos más altas son más efectivas, el momento de la terapia es esencial. Las preparaciones suelen ser más efectivas cuando se administran de manera profiláctica o al principio del curso de la enfermedad (es decir, hasta que persiste la replicación del patógeno o hasta que se desarrolla la respuesta inmunitaria endógena del huésped infectado). [8]

Otros componentes del plasma convaleciente

Además de los anticuerpos, el plasma de convaleciente incluye una mezcla de muchas proteínas y factores no proteicos diferentes que pueden estar presentes en individuos sanos y desarrollarse en paralelo con la convalecencia. Estos compuestos pueden afectar la infección, la coagulación y la inflamación independientemente del efecto de los anticuerpos antipatógenos. [1] Debido a que la terapia con plasma de convaleciente es generalmente segura, [9] y los efectos de los anticuerpos neutralizantes dominan la respuesta terapéutica, el conocimiento actual de estos posibles efectos adicionales es limitado y constituye un área de investigación en curso. [1]

Uso histórico del plasma convaleciente

En 1890, Emil von Behring y Shibasaburo Kitasato utilizaron suero de convaleciente obtenido de grandes mamíferos para tratar enfermedades infecciosas y descubrieron que era particularmente eficaz para prevenir y tratar la difteria . [10] El suero y el plasma de convaleciente se diferencian en que el primero tiene todos los componentes de la coagulación intactos, pero ambos son comparables en cuanto a su contenido de anticuerpos. Por lo tanto, la literatura más antigua se centra en el suero, mientras que hoy en día la mayoría de las preparaciones utilizan plasma. Después del descubrimiento de von Behring y Kitasato, la terapia con anticuerpos cosechó apoyo en todo el mundo como tratamiento para las infecciones. Von Behring recibió el primer Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1901 por sus descubrimientos. [10]

Antes del desarrollo del tratamiento antimicrobiano en la década de 1930, la terapia con anticuerpos en forma de terapia con suero era el principal medio para tratar muchas infecciones bacterianas y virales. [11] Este tratamiento parece haber reducido la mortalidad por meningitis meningocócica , [12] neumonía , [13] y erisipela . [14] Además, la terapia con anticuerpos parece haberse utilizado con éxito para prevenir la infección después de la exposición al sarampión , [15] [16] [17] paperas , [18] y varicela . [19]

Pandemia de gripe de 1918

La pandemia de gripe española de 1918 fue causada por un virus de la gripe H1N1 de origen aviar, y alrededor de 500 millones de personas, o un tercio de la población mundial, se infectaron con este virus. [20] La pandemia de gripe española fue la primera pandemia en la que se utilizó plasma convaleciente como terapia. Un metaanálisis de 2006 de ocho estudios de la pandemia de gripe española, que incluían a 1.703 pacientes, encontró que los pacientes infectados que recibieron plasma convaleciente tenían un riesgo absoluto de mortalidad un 21% menor que los pacientes no tratados con plasma convaleciente (16% frente a 37%). [21] En consonancia con los principios generales de tratamiento de la terapia antiviral, los beneficios clínicos y de mortalidad más significativos se observaron entre los pacientes que recibieron suero convaleciente en las primeras etapas del curso de la enfermedad. [21]

Uso moderno del plasma convaleciente

Tras la introducción de los antibióticos , el uso de suero o plasma de convalecientes como terapia para enfermedades infecciosas se ha restringido principalmente a la terapia de reemplazo para pacientes con deficiencias de inmunoglobulina [11] o en el contexto de epidemias o pandemias virales para las que no se pudo reutilizar ningún antiviral ampliamente disponible. El uso moderno también ha incluido varios ensayos controlados aleatorios que brindan evidencia concluyente de eficacia. A continuación se revisan epidemias o pandemias virales seleccionadas en las que se ha utilizado plasma de convalecientes.

Fiebre hemorrágica argentina

Identificada por primera vez en 1958, la fiebre hemorrágica argentina es una enfermedad transmitida por roedores causada por el arenavirus Junin que es endémico de las pampas húmedas de Argentina. [22] El plasma convaleciente se ha utilizado durante epidemias de fiebre hemorrágica argentina; un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego realizado entre 1974 y 1978 demostró que los pacientes tratados con plasma convaleciente dentro de los ocho días posteriores al inicio de la enfermedad tuvieron una tasa de mortalidad absoluta 15,4% menor que los pacientes que recibieron plasma de control sin anticuerpos neutralizantes contra el virus de la fiebre hemorrágica argentina (1,1% frente a 16,5%). [23] Se describieron resultados comparables en brotes posteriores de fiebre hemorrágica argentina. [24]

Epidemia de SARS de 2003 (SARS-CoV-1)

En 2003, un nuevo coronavirus SARS-CoV-1 provocó una epidemia de síndrome respiratorio agudo severo . [25] Se utilizó plasma convaleciente para tratar el SARS; [26] en un análisis retrospectivo de Hong Kong que incluyó 80 pacientes, el tratamiento temprano con plasma convaleciente (14 días entre el inicio de los síntomas y la fecha de la transfusión) se asoció con un mejor pronóstico frente a la transfusión tardía (después de 14 días desde el inicio de los síntomas) en términos de una mayor tasa de alta hospitalaria al día 22 (58% frente a 16%). [27] Una revisión y metanálisis que incluyó ocho estudios observacionales (214 pacientes en total) con SARS encontró un beneficio de mortalidad asociado con el tratamiento con plasma convaleciente. [28] No se realizaron más estudios porque la pandemia se extinguió.

Pandemia de gripe de 2009-2010

En 2009, una cepa particular de influenza A(H1N1)pdm09 que eludió las vacunas contra la gripe estacional causó una pandemia de influenza, que se denominó pandemia de gripe porcina . Se utilizó plasma convaleciente para tratar a individuos con infecciones graves por H1N1 que requerían cuidados intensivos. [29] A pesar de su uso en etapas muy tardías del curso de la enfermedad, los pacientes tratados con plasma convaleciente tuvieron una carga viral respiratoria reducida, respuestas de citocinas séricas reducidas y una mortalidad reducida. [29]

Epidemias de MERS de 2012 a 2015

El síndrome respiratorio del Oriente Medio (MERS) es una infección respiratoria viral causada por el coronavirus relacionado con el síndrome respiratorio del Oriente Medio (MERS-CoV), que se cree que se originó en los murciélagos. [30] El primer caso identificado ocurrió en junio de 2012 en Jeddah, Arabia Saudita, y la mayoría de los casos han ocurrido en la Península Arábiga. [30] La terapia con plasma convaleciente se ha utilizado para tratar el MERS con resultados mixtos; los informes de casos iniciales y las series de casos en la epidemia de MERS no mostraron un beneficio clínico para los pacientes transfundidos con plasma convaleciente que contenía títulos de anticuerpos neutralizantes no caracterizados. [31] En consonancia con el principio de que un mayor contenido de anticuerpos en el plasma convaleciente da como resultado una mejor eficacia, un estudio posterior demostró que la transfusión de plasma convaleciente que contenía un alto título de anticuerpos neutralizantes del MERS-CoV dio como resultado concentraciones detectables de anticuerpos en la sangre del receptor ( seroconversión ). Sin embargo, la seroconversión no se logró en pacientes que recibieron plasma convaleciente con un bajo título de anticuerpos neutralizantes. [32] Estos hallazgos resaltan un desafío de la terapia con plasma convaleciente, a saber, que los sobrevivientes recuperados de enfermedades virales pueden no producir anticuerpos neutralizantes de alto título y, por lo tanto, no todo el plasma convaleciente es igualmente potente. [33]

Epidemia de ébola de 2013

La enfermedad del virus del Ébola se descubrió en 1976 cuando ocurrieron dos brotes consecutivos de fiebre hemorrágica mortal en diferentes partes de África Central. [34] Durante el brote de ébola de 2013-2016 se utilizó el tratamiento con plasma de convaleciente; un pequeño estudio no aleatorizado en Sierra Leona reveló una supervivencia significativamente más prolongada para los pacientes tratados con sangre completa de convaleciente en comparación con los pacientes que recibieron el tratamiento estándar. [35] Además, dos pacientes con ébola que fueron transferidos a los EE. UU. fueron tratados con plasma de convaleciente y un fármaco experimental de ARN interferente pequeño , y ambos sobrevivieron a sus infecciones. [36]

Pandemia de COVID-19 de 2019

En 2019, un nuevo coronavirus, el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2), causante de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), se propagó rápidamente por todo el mundo después de ser identificado por primera vez en Wuhan, China. [37] A principios de 2020, el plasma convaleciente comenzó a usarse en casos aislados y pequeñas series en China [38] e Italia. [39] La terapia con plasma convaleciente se implementó a gran escala en los Estados Unidos a través de un Programa de Acceso Ampliado dirigido por Mayo Clinic para plasma convaleciente [40] y una posterior Autorización de Uso de Emergencia emitida por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. [41] Los datos del Programa de Acceso Ampliado demostraron que entre los pacientes que no estaban ventilados mecánicamente, los pacientes transfundidos con plasma convaleciente de alto título tuvieron una mortalidad menor que los pacientes que recibieron plasma convaleciente de bajo título (14,2% frente a 22,2%). [5] Relativamente temprano durante la pandemia, varios ensayos controlados aleatorios concluyeron que la terapia con plasma convaleciente no era efectiva para COVID-19, [42] [43] [44] [45] [46] pero la mayoría de ellos se centraron en pacientes ya seropositivos o en una etapa avanzada del curso de la enfermedad [42] [43] [44] [45] [46] y/o utilizaron unidades de plasma con niveles insuficientes de anticuerpos. [44] [47] Además, hubo problemas metodológicos con algunos de los ensayos principales que plantearon inquietudes sobre la validez de los resultados negativos con respecto a la eficacia del plasma convaleciente. [48] Los ensayos controlados aleatorios que, en cambio, se centraron en administrar plasma convaleciente de alto título temprano después del diagnóstico encontraron que el tratamiento con plasma convaleciente redujo el ingreso hospitalario en ~50-80%, [4] [49] lo que está en línea con los resultados logrados con anticuerpos monoclonales y pequeños antivirales químicos. [50] De manera similar, un ensayo controlado aleatorio que administró plasma convaleciente de alto título en pacientes que requerían ventilación mecánica encontró una reducción absoluta en la mortalidad del 14% en pacientes que recibieron plasma convaleciente dentro de las 48 horas posteriores al inicio de la ventilación mecánica. [51] Los metanálisis encontraron que el tratamiento con plasma convaleciente está asociado con un beneficio en la mortalidad, [52] particularmente si contiene altos niveles de anticuerpos, se administra temprano y en pacientes inmunocomprometidos. [53] Un análisis epidemiológico del uso de plasma convaleciente y la mortalidad en los Estados Unidos mostró una fuerte correlación inversa, lo que proporciona evidencia sólida de eficacia a nivel poblacional. [54]A partir de estos datos, se estimó que el uso de plasma convaleciente había dado como resultado aproximadamente 100.000 muertes menos que si no se hubiera utilizado plasma en los EE.UU. [54] .

En la pandemia de COVID-19 posterior a la vacuna, se produjo un resurgimiento del uso de plasma convaleciente a partir de la primavera de 2022, cuando los sublinajes ómicron de la variante del SARS-CoV-2 demostraron no responder a todos los tratamientos con anticuerpos monoclonales anti-spike autorizados, [55] [56] y surgieron preocupaciones sobre las contraindicaciones y la exposición crónica a antivirales de pequeñas sustancias químicas que nunca se habían estudiado en pacientes inmunodeprimidos en ese momento. Considerando la urgente necesidad de tratar a los pacientes inmunodeprimidos que no estaban protegidos después de la vacunación, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos volvió a autorizar el plasma convaleciente para estos pacientes; [57] en consecuencia, el plasma convaleciente se recomendó en las directrices emitidas por la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos [58] y la Conferencia Europea sobre Infecciones en Leucemia. [59] En el contexto del amplio despliegue de las vacunas contra la COVID-19, ha sido de interés un producto único que se puede recolectar de vacunados convalecientes, denominado “plasma híbrido” o “Vax-plasma”; [60] ese doble estado crea una inmunidad heteróloga capaz de reaccionar de forma cruzada contra cualquier variante del SARS-CoV-2 hasta el momento. [61]

El 27 de abril de 2022 se lanzó una petición en línea [62] solicitando a la Organización Mundial de la Salud que revisara sus directrices emitidas en diciembre de 2021 [63] , que desaconsejaban el uso de plasma convaleciente basándose en la evidencia disponible hasta julio de 2021. [63]

Estado regulatorio

En las directrices de la Dirección Europea de Calidad de Medicamentos y Asistencia Sanitaria para la fabricación de componentes sanguíneos, a fecha de 2022 todavía no existe ninguna monografía sobre el plasma convaleciente. Fuera de los ensayos clínicos, hasta ahora la única forma de prescribir plasma convaleciente es el llamado uso compasivo, un procedimiento que requiere la autorización de un comité ético local. En Estados Unidos, el uso de plasma convaleciente para el tratamiento de la COVID-19 sigue estando sujeto a la Autorización de Uso de Emergencia de la Administración de Alimentos y Medicamentos.

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