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Proteína c-Fos

La proteína c-Fos es un protooncogén que es el homólogo humano del oncogén retroviral v-fos. [5] Está codificado en humanos por el gen FOS . Fue descubierto por primera vez en fibroblastos de rata como el gen transformante del FBJ MSV (virus del sarcoma osteogénico murino Finkel-Biskis-Jinkins) (Curran y Tech, 1982). Es parte de una familia más grande de factores de transcripción Fos que incluye c-Fos, FosB , Fra-1 y Fra-2 . [6] Se ha mapeado en la región cromosómica 14q21→q31. c-Fos codifica una proteína de 62 kDa, que forma heterodímero con c-jun (parte de la familia Jun de factores de transcripción), lo que resulta en la formación del complejo AP-1 (proteína activadora-1) que se une al ADN en sitios específicos de AP-1 en las regiones promotora y potenciadora de genes diana y convierte señales extracelulares en cambios de expresión génica. [7] Desempeña un papel importante en muchas funciones celulares y se ha descubierto que está sobreexpresado en una variedad de cánceres.

Estructura y función

c-Fos es una proteína de 380 aminoácidos con una región de cremallera de leucina básica para la dimerización y la unión al ADN y un dominio de transactivación en el extremo C y, al igual que las proteínas Jun, puede formar homodímeros . [8] Estudios in vitro han demostrado que los heterodímeros Jun-Fos son más estables y tienen una actividad de unión al ADN más fuerte que los homodímeros Jun-Jun. [9]

Una variedad de estímulos, incluyendo suero , factores de crecimiento , promotores tumorales, citocinas y radiación UV inducen su expresión. El ARNm y la proteína c-fos generalmente se encuentran entre los primeros en expresarse y por lo tanto se los conoce como un gen temprano inmediato . Se induce rápida y transitoriamente, dentro de los 15 minutos de la estimulación. [10] Su actividad también está regulada por la modificación postraduccional causada por la fosforilación por diferentes quinasas, como MAPK , CDC2, PKA o PKC que influyen en la estabilidad de la proteína, la actividad de unión al ADN y el potencial transactivador de los factores de transcripción. [11] [12] [13] Puede causar represión genética así como activación genética, aunque se cree que diferentes dominios están involucrados en ambos procesos.

Está implicado en eventos celulares importantes, incluyendo la proliferación, diferenciación y supervivencia celular; genes asociados con la hipoxia ; y angiogénesis ; [14] lo que hace que su desregulación sea un factor importante para el desarrollo del cáncer. También puede inducir una pérdida de polaridad celular y la transición epitelial-mesenquimal , lo que lleva al crecimiento invasivo y metastásico en células epiteliales mamarias. [15]

La importancia de c-fos en el contexto biológico se ha determinado eliminando la función endógena mediante el uso de ARNm antisentido, anticuerpos anti-c-fos, una ribozima que escinde el ARNm de c-fos o un mutante negativo dominante de c-fos. Los ratones transgénicos así generados son viables, lo que demuestra que existen vías de proliferación celular dependientes e independientes de c-fos, pero muestran una variedad de defectos de desarrollo específicos de los tejidos, que incluyen osteoporosis , gametogénesis retardada , linfopenia y anomalías del comportamiento.

Importancia clínica

El complejo AP-1 se ha relacionado con la transformación y progresión del cáncer . En el osteosarcoma y el carcinoma endometrial, la sobreexpresión de c-Fos se asoció con lesiones de alto grado y mal pronóstico. Además, en una comparación entre una lesión precancerosa del cuello uterino y un cáncer cervical invasivo, la expresión de c-Fos fue significativamente menor en las lesiones precancerosas. El c-Fos también se ha identificado como un predictor independiente de una disminución de la supervivencia en el cáncer de mama . [23]

Se ha descubierto que la sobreexpresión de c-fos del promotor MHC de clase I en ratones transgénicos conduce a la formación de osteosarcomas debido al aumento de la proliferación de osteoblastos, mientras que la expresión ectópica de las otras proteínas Jun y Fos no induce ningún tumor maligno. La activación del transgén c-Fos en ratones da como resultado la sobreexpresión de ciclina D1, A y E en osteoblastos y condrocitos, tanto in vitro como in vivo , lo que podría contribuir al crecimiento descontrolado que conduce al tumor. Los osteosarcomas humanos analizados para la expresión de c-fos han dado resultados positivos en más de la mitad de los casos y la expresión de c-fos se ha asociado con una mayor frecuencia de recaída y una mala respuesta a la quimioterapia.

Varios estudios han planteado la idea de que c-Fos también puede tener una actividad supresora de tumores, que podría ser capaz de promover y suprimir la tumorogénesis. Esto se apoya en la observación de que en los carcinomas de ovario, la pérdida de la expresión de c-Fos se correlaciona con la progresión de la enfermedad. Esta doble acción podría ser posible por la composición proteica diferencial de las células tumorales y su entorno, por ejemplo, socios de dimerización, coactivadores y arquitectura promotora. Es posible que la actividad supresora de tumores se deba a una función proapoptótica. El mecanismo exacto por el cual c-Fos contribuye a la apoptosis no se entiende claramente, pero las observaciones en células de carcinoma hepatocelular humano indican que c-Fos es un mediador de la muerte celular inducida por c-myc y podría inducir la apoptosis a través de la vía de la quinasa p38 MAP. El ligando Fas (FASLG o FasL) y el ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TNFSF10 o TRAIL) podrían reflejar un mecanismo apoptótico adicional inducido por c-Fos, como se observó en una línea celular de leucemia de células T humanas. Otro posible mecanismo de participación de c-Fos en la supresión tumoral podría ser la regulación directa de BRCA1, un factor bien establecido en el cáncer de mama y de ovario familiar.

Además, también se ha estudiado el papel de c-fos y otras proteínas de la familia Fos en el carcinoma de endometrio, cáncer de cuello uterino, mesoteliomas, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, melanomas, carcinomas de tiroides, cáncer de esófago, carcinomas hepatocelulares, etc.

Se ha demostrado que la cocaína, la metanfetamina, [24] la morfina [25] y otras drogas psicoactivas [26] [27] aumentan la producción de c-Fos en la vía mesocortical (corteza prefrontal) así como en la vía de recompensa mesolímbica (núcleo accumbens), y muestran variabilidad dependiendo de la sensibilización previa. [27] La ​​represión de c-Fos por el complejo AP-1 de ΔFosB dentro de las neuronas espinosas medianas de tipo D1 del núcleo accumbens actúa como un interruptor molecular que permite la inducción crónica de ΔFosB, lo que permite que se acumule más rápidamente. Como tal, el promotor de c-Fos encuentra utilización en la investigación de la adicción a las drogas en general, así como en la recaída inducida por el contexto a la búsqueda de drogas y otros cambios de comportamiento asociados con el consumo crónico de drogas.

Se ha observado un aumento en la producción de c-Fos en las neuronas que contienen receptores de andrógenos en ratas después del apareamiento. [ cita requerida ]

Aplicaciones

La expresión de c-fos es un marcador indirecto de la actividad neuronal porque c-fos se expresa a menudo cuando las neuronas activan potenciales de acción. [28] [29] [30] La regulación positiva del ARNm de c-fos en una neurona se considera un marcador de actividad. [31]

El promotor c-fos también se ha utilizado para la investigación sobre el abuso de drogas. Los científicos utilizan este promotor para activar transgenes en ratas, lo que les permite manipular conjuntos neuronales específicos para evaluar su papel en los recuerdos y el comportamiento relacionados con las drogas. [32] Se han creado ratones TetTag para reactivar o silenciar las neuronas que expresan cFos con herramientas optogenéticas o con DREADD . [33]

Los cultivos neuronales mixtos derivados de embriones de rata se cultivaron en condiciones normales (izquierda) o se trataron con 55 mM de potasio durante 5 horas (derecha). Luego, los cultivos se tiñeron con anticuerpo contra la proteína de filamento intermedio vimentina (verde), anticuerpo contra cFos (rojo) y con un colorante de unión al ADN (azul). El anticuerpo contra vimentina revela células no neuronales y el colorante de ADN muestra los núcleos de todas las células. El tratamiento con potasio despolariza las neuronas e induce una fuerte expresión de cFos en los cuerpos celulares neuronales, como se muestra en la imagen de la derecha. El cultivo celular, la imagen y la generación de anticuerpos se realizaron en el laboratorio de biotecnología de EnCor .

Interacciones

Se ha demostrado que c-Fos interactúa con:

Véase también

Referencias

  1. ^
      Canal iónico
      Proteínas G y receptores ligados
      (Color del texto) Factores de transcripción
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    Figura 2: Eventos de señalización inducidos por psicoestimulantes
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    Figura 4: Base epigenética de la regulación de la expresión genética por fármacos
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