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Ejecutar X2

Oscilaciones de los niveles de ARNm de Runx2. [5]

El factor de transcripción relacionado con Runt 2 (RUNX2), también conocido como subunidad alfa-1 del factor de unión al núcleo (CBF-alfa-1), es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen RUNX2 . RUNX2 es un factor de transcripción clave asociado con la diferenciación de los osteoblastos .

También se ha sugerido que Runx2 desempeña un papel regulador de la proliferación celular en la entrada y salida del ciclo celular en osteoblastos, así como en células endoteliales . Runx2 suprime la proliferación pre-osteoblástica al afectar la progresión del ciclo celular en la fase G1. [6] En osteoblastos, los niveles de Runx2 son más altos en la fase G 1 y son más bajos en S , G 2 y M . [5] Los mecanismos reguladores integrales del ciclo celular que Runx2 puede desempeñar aún son desconocidos, aunque generalmente se acepta que la actividad variable y los niveles de Runx2 a lo largo del ciclo celular contribuyen a la entrada y salida del ciclo celular, así como a la progresión del ciclo celular. Estas funciones son especialmente importantes cuando se habla de cáncer de hueso, particularmente el desarrollo de osteosarcoma , que puede atribuirse al control aberrante de la proliferación celular.

Función

Diferenciación de osteoblastos

Esta proteína es miembro de la familia RUNX de factores de transcripción y tiene un dominio Runt de unión al ADN . Es esencial para la diferenciación osteoblástica y la morfogénesis esquelética . Actúa como un andamiaje para los ácidos nucleicos y los factores reguladores involucrados en la expresión génica esquelética. La proteína puede unirse al ADN tanto como monómero o, con mayor afinidad, como una subunidad de un complejo heterodimérico . Las variantes de transcripción del gen que codifican diferentes isoformas de la proteína son resultado del uso de promotores alternativos, así como del splicing alternativo .

La dinámica celular de la proteína Runx2 también es importante para la diferenciación adecuada de los osteoblastos. La proteína Runx2 se detecta en preosteoblastos y su expresión aumenta en osteoblastos inmaduros y disminuye en osteoblastos maduros. Es el primer factor de transcripción necesario para determinar el compromiso de los osteoblastos, seguido de la señalización de Sp7 y Wnt . Runx2 es responsable de inducir la diferenciación de células mesenquimales multipotentes en osteoblastos inmaduros, así como de activar la expresión de varias proteínas clave que mantienen la diferenciación de los osteoblastos y los genes de la matriz ósea .

La inactivación de la actividad de unión al ADN da como resultado la inhibición de la diferenciación osteoblástica. Por este motivo, Runx2 suele considerarse el regulador maestro del hueso. [7]

Regulación del ciclo celular

Además de ser el regulador maestro de la diferenciación de osteoblastos, se ha demostrado que Runx2 también desempeña varias funciones en la regulación del ciclo celular. Esto se debe, en parte, al hecho de que Runx2 interactúa con muchos genes de proliferación celular a nivel de transcripción , como c-Myb y C/EBP [5] , así como p53 / [7]. Estas funciones son fundamentales para la proliferación y el mantenimiento de los osteoblastos. Esto a menudo se controla a través de niveles oscilantes de Runx2 a lo largo del ciclo celular debido a la degradación regulada y la actividad transcripcional.

Los niveles oscilantes de Runx2 dentro de la célula contribuyen a la dinámica del ciclo celular. En la línea celular de osteoblastos MC3T3-E1 , los niveles de Runx2 alcanzan un máximo durante G1 y un mínimo durante G2, S y mitosis. [5] Además, las oscilaciones en Runx2 contribuyen a la función antiproliferativa relacionada con G1. [8] También se ha propuesto que la disminución de los niveles de Runx2 conduce a la salida del ciclo celular para los osteoblastos en proliferación y diferenciación, y que Runx2 desempeña un papel en la mediación de las etapas finales de los osteoblastos a través de este mecanismo. [9] La investigación actual postula que los niveles de Runx2 cumplen varias funciones.

Además, se ha demostrado que Runx2 interactúa con varias quinasas que contribuyen a facilitar la dinámica dependiente del ciclo celular a través de la fosforilación directa de proteínas. Además, Runx2 controla la expresión génica de la ciclina D2 , D3 y el inhibidor de CDK p21(cip1) en células hematopoyéticas. Se ha demostrado que a nivel molecular, Runx se asocia con la ciclina B1 asociada a cdc2 durante la mitosis. [10] El estado de fosforilación de Runx2 también media su actividad de unión al ADN. La actividad de unión al ADN de Runx2 está correlacionada con la proliferación celular, lo que sugiere que la fosforilación de Runx2 también puede estar relacionada con la proliferación celular mediada por Runx2 y el control del ciclo celular. Para apoyar esto, se ha observado que Runx es fosforilado en Ser451 por la quinasa cdc2, lo que facilita la progresión del ciclo celular a través de la regulación de las fases G2 y M. [10]

Esquema de los niveles de Runx2 durante la progresión del ciclo celular

Patología

Displasia cleidocraneal

Las mutaciones en Runx2 están asociadas con la enfermedad disostosis cleidocraneal . Un estudio propone que este fenotipo surge en parte debido a las insuficiencias de dosis de Runx2. Debido a que Runx2 promueve la salida del ciclo celular, las cantidades insuficientes de Runx2 están relacionadas con el aumento de la proliferación de osteoblastos observado en pacientes con disostosis cleidocraneal. [11]

Osteosarcoma

Las variantes de Runx2 se han asociado con el fenotipo de osteosarcoma. [5] La investigación actual sugiere que esto se debe en parte al papel de Runx2 en la mitigación del ciclo celular. [6] Runx2 desempeña un papel como supresor tumoral de osteoblastos al detener la progresión del ciclo celular en G 1 . [5] En comparación con la línea celular de osteoblastos normal MC3T3-E1, las oscilaciones de Runx2 en las líneas celulares ROS y SaOS de osteosarcoma son aberrantes en comparación con las oscilaciones de los niveles de Runx2 en osteoblastos normales, lo que sugiere que la desregulación de los niveles de Runx2 puede contribuir a la proliferación celular anormal por una incapacidad de escapar del ciclo celular. Molecularmente, se ha propuesto que la inhibición del proteasoma por MG132 puede estabilizar los niveles de proteína Runx2 en G 1 tardío y S en células MC3T3, pero no en células de osteosarcoma, lo que en consecuencia conduce a un fenotipo canceroso. [6] [5]

Regulación y cofactores

Debido a su papel como factor de transcripción maestro de la diferenciación de los osteoblastos, la regulación de Runx2 está íntimamente relacionada con otros procesos dentro de la célula.

Twist , Msh homeobox 2 (Msx2) y la proteína de dedo de zinc de leucemia promieloctica (PLZF) actúan antes de Runx2. Osterix (Osx) actúa después de Runx2 y sirve como marcador para la diferenciación normal de osteoblastos. La proteína de dedo de zinc 521 (ZFP521) y el factor de transcripción activador 4 (ATF4) son cofactores de Runx2. [12] La unión del corregulador transcripcional, WWTR1 (TAZ) a Runx2 promueve la transcripción.

Además, en los condrocitos en proliferación , Runx2 es inhibido por CyclinD1/CDK4 como parte del ciclo celular. [13]

Interacciones

Se ha demostrado que RUNX2 interactúa con:

y

miR-133 y CyclinD1/CDK4 inhiben directamente a Runx2. [24] [13]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

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