Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens.
G2/ciclina-B1 específica de mitosis es una proteína que en los humanos está codificada por el gen CCNB1 . [5]
Función
La ciclina B1 es una proteína reguladora implicada en la mitosis . El producto del gen forma un complejo con p34 ( Cdk1 ) para formar el factor promotor de la maduración (MPF). Se han encontrado dos transcritos alternativos, un transcrito expresado constitutivamente y un transcrito regulado por el ciclo celular que se expresa predominantemente durante la fase G2/M del ciclo celular . Las diferentes transcripciones resultan del uso de sitios de iniciación de la transcripción alternativos. [6]
La ciclina B1 contribuye al comportamiento de cambio de todo o nada de la célula al decidir comprometerse con la mitosis. Su activación está bien regulada y los circuitos de retroalimentación positiva garantizan que una vez que se activa el complejo ciclina B1-Cdk1, no se desactiva. La ciclina B1-Cdk1 participa en los primeros eventos de la mitosis, como la condensación de los cromosomas, la ruptura de la envoltura nuclear y el ensamblaje de los polos del huso.
Una vez activada, la ciclina B1-Cdk1 promueve varios de los eventos de la mitosis temprana. El complejo activo fosforila y activa la condensina 13S , [7] que ayuda a condensar los cromosomas.
Otra función importante del complejo ciclina B1-Cdk1 es romper la envoltura nuclear. La envoltura nuclear es una estructura membranosa que contiene grandes complejos proteicos sostenidos por una red de láminas nucleares . La fosforilación de las láminas por la ciclina B1-Cdk1 hace que se disocian, [8] comprometiendo la integridad estructural de la envoltura nuclear de modo que se rompa. La destrucción de la envoltura nuclear es importante porque permite que el huso mitótico acceda a los cromosomas.
Regulación
La ciclina B1 se acumula durante todo el ciclo celular pero debe activarse. Se degrada al final de la mitosis y se acumula nuevamente durante el siguiente ciclo celular.
Como todas las ciclinas, los niveles de ciclina B1 oscilan a lo largo del ciclo celular. Justo antes de la mitosis, una gran cantidad de ciclina B1 está presente en la célula, pero está inactiva debido a la fosforilación de Cdk1 por la quinasa Wee1 . El complejo se activa por desfosforilación por la fosfatasa Cdc25 . [9] Cdc25 siempre está presente en la célula pero debe activarse mediante fosforilación. Un posible desencadenante de la activación es la fosforilación por la ciclina A -Cdk, que funciona antes que la ciclina B1-Cdk en el ciclo celular. Active Cdk1 también es capaz de fosforilar y activar Cdc25 y así promover su propia activación, lo que resulta en un circuito de retroalimentación positiva. Una vez que se activa la ciclina B1-Cdk1, permanece establemente activa durante el resto de la mitosis.
Otro mecanismo por el cual se regula la actividad de la ciclina B1-Cdk1 es a través de la localización subcelular. Antes de la mitosis, casi toda la ciclina B1 de la célula se encuentra en el citoplasma, pero en la profase tardía se traslada al núcleo. Esto está regulado por la fosforilación de la ciclina B1, a diferencia de la fosforilación de Cdk1 que regula la actividad del complejo. La fosforilación de la ciclina B1 hace que se importe al núcleo, [10] y la fosforilación también evita la exportación desde el núcleo al bloquear la señal de exportación nuclear . [11] La ciclina B1 es fosforilada por la Polo quinasa y Cdk1 , lo que nuevamente establece un circuito de retroalimentación positiva que compromete a la ciclina B1-Cdk1 a su destino.
Al final de la mitosis, la ciclina B1 es objeto de degradación por parte de la APC a través de su secuencia de localización de APC, lo que permite que la célula salga de la mitosis.
Interacciones
Se ha demostrado que la ciclina B1 interactúa con Cdk1 , [12] [13]
Una de las características del cáncer es la falta de regulación del ciclo celular. La función de la ciclina B1 es hacer la transición de la célula de la fase G2 a la fase M, pero no se regula en las células cancerosas, donde la sobreexpresión de la ciclina B1 puede conducir a un crecimiento celular descontrolado al unirse a sus Cdks asociadas. La unión de Cdks puede provocar la fosforilación de otros sustratos en el momento inadecuado y una proliferación desregulada. [19] Esto es una consecuencia de la inactivación de p53, la proteína supresora de tumores. Se ha demostrado que p53 de tipo salvaje suprime la expresión de ciclina B1. [20] [21]
Trabajos anteriores han demostrado que los niveles altos de expresión de ciclina B1 se encuentran en una variedad de cánceres como el de mama, cervical, gástrico, colorrectal, de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de pulmón de células no pequeñas, colon, próstata, oral y esofágico. [19] [22] [23] [24] [25] Generalmente se observan niveles altos de expresión antes de que las células tumorales se inmortalicen y se vuelvan aneuploides, lo que puede contribuir a la inestabilidad cromosómica y la naturaleza agresiva de ciertos cánceres. [26] Estos altos niveles de ciclina B1 también pueden estar asociados con el grado de invasión y agresividad del tumor, por lo que la concentración de ciclina B1 se puede utilizar para determinar el pronóstico de los pacientes con cáncer. [22] [27] Por ejemplo, un aumento en la expresión de ciclina B1/cdc2 es significativamente mayor en el tejido tumoral de mama y se ha demostrado que aumenta la metástasis en los ganglios linfáticos en el cáncer de mama. [22] [28]
La ciclina B1 puede residir en el núcleo o el citoplasma, lo que puede tener un efecto sobre el potencial maligno de la ciclina B1 cuando se sobreexpresa en cada ubicación. La expresión nuclear dominante de la ciclina B1 conduce a un peor pronóstico debido a su débil actividad en comparación con la ciclina B1 citoplasmática. [26] Esta tendencia se ha observado en el cáncer de esófago, el cáncer de células escamosas de cabeza y cuello y el cáncer de mama. [19] [29]
Regulación a la baja y supresión de tumores.
Si bien no se comprende muy bien el mecanismo exacto que explica cómo se sobreexpresa la ciclina B1, trabajos anteriores han demostrado que la regulación negativa de la ciclina B1 puede conducir a la regresión del tumor. Una posible opción de tratamiento para la supresión de tumores es administrar un gen o una proteína para atacar la degradación de la ciclina B1. Trabajos anteriores realizados han demostrado que la ciclina B1 es esencial para la supervivencia y proliferación de las células tumorales y que una disminución en los niveles de expresión solo conduce a la muerte celular específica del tumor y no a la muerte normal. [30] La reducción de la ciclina B1 puede detener las células en la fase G2 del ciclo celular y desencadena la muerte celular al evitar que los cromosomas se condensen y se alineen. Sin embargo, la regulación negativa específica de la ciclina B1 no influyó en otras moléculas que facilitaron la transición de la fase G2 a la fase M, como Cdk1, Cdc25c, Plk1 y ciclina A. Por lo tanto, la entrega de un gen terapéutico para corregir estas mutaciones es un tratamiento viable. opción para la supresión tumoral. [19]
Antígeno tumoral
En las primeras etapas del cáncer, cuando la concentración de ciclina B1 es alta, el sistema inmunológico la reconoce, lo que lleva a la producción de anticuerpos y células T. Entonces sería posible aprovechar esto para monitorear la respuesta inmune para la detección temprana del cáncer. [31] Se puede realizar un ELISA (ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas) para medir los anticuerpos que reconocen la ciclina B1.
Cáncer de mama
Los niveles de expresión de ciclina B1 se pueden utilizar como herramienta para determinar el pronóstico de pacientes con cáncer de mama. La concentración intracelular puede tener implicaciones importantes para el pronóstico del cáncer. Los niveles altos de ciclina nuclear B1 se asocian con un grado tumoral alto, un tamaño de tumor más grande y una mayor probabilidad de metástasis; por lo tanto, un nivel alto de ciclina B1 es un predictor de mal pronóstico. [26]
Cáncer de pulmón
Los estudios en cáncer de pulmón de células no pequeñas demostraron que los niveles altos de ciclina B1 se asocian con un peor pronóstico. El estudio también encontró que esta correlación entre los niveles de expresión solo se encontró en pacientes con carcinoma de células escamosas. Este hallazgo indica la posibilidad de utilizar la expresión de ciclina B1 como marcador de pronóstico para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en etapa temprana. [32]
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