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cloroquina

La cloroquina es un medicamento que se usa principalmente para prevenir y tratar la malaria en áreas donde la malaria sigue siendo sensible a sus efectos. [1] Ciertos tipos de malaria, cepas resistentes y casos complicados generalmente requieren medicamentos diferentes o adicionales. [1] La cloroquina también se usa ocasionalmente para la amebiasis que ocurre fuera de los intestinos , la artritis reumatoide y el lupus eritematoso . [1] Si bien no se ha estudiado formalmente durante el embarazo, parece seguro. [1] [2] Se estudió para tratar el COVID-19 al principio de la pandemia , pero estos estudios se detuvieron en gran medida en el verano de 2020 y los NIH no recomiendan su uso para este propósito. [3] Se toma por vía oral. [1]

Los efectos secundarios comunes incluyen problemas musculares, pérdida de apetito, diarrea y erupción cutánea. [1] Los efectos secundarios graves incluyen problemas de visión, daño muscular, convulsiones y niveles bajos de células sanguíneas . [1] [4] La cloroquina es un miembro de la clase de fármacos 4-aminoquinolina . [1] Como antipalúdico, actúa contra la forma asexual del parásito de la malaria en la etapa de su ciclo de vida dentro de los glóbulos rojos . [1] No está claro cómo funciona en la artritis reumatoide y el lupus eritematoso. [1]

La cloroquina fue descubierta en 1934 por Hans Andersag . [5] [6] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [7] Está disponible como medicamento genérico . [1]

Usos médicos

Malaria

Distribución de la malaria en el mundo: [8]
♦  Aumento de la incidencia de malaria resistente a la cloroquina o multirresistente
♦  Incidencia de malaria resistente a la cloroquina
♦  Sin Plasmodium falciparum ni resistencia a la cloroquina
♦  Sin malaria

La cloroquina se ha utilizado en el tratamiento y prevención de la malaria causada por Plasmodium vivax , P. ovale y P. malariae . Generalmente no se utiliza para Plasmodium falciparum ya que existe una resistencia generalizada al mismo. [9] [10]

La cloroquina se ha utilizado ampliamente en administraciones masivas de medicamentos , lo que puede haber contribuido a la aparición y propagación de resistencia. Se recomienda comprobar si la cloroquina sigue siendo eficaz en la región antes de usarla. [11] En áreas donde hay resistencia, se pueden usar en su lugar otros antipalúdicos , como mefloquina o atovacuona . Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades recomiendan no tratar la malaria con cloroquina sola debido a que las combinaciones son más efectivas. [12]

Amebiasis

En el tratamiento del absceso hepático amebiano , se puede usar cloroquina en lugar de o además de otros medicamentos en caso de que no mejore con metronidazol u otro nitroimidazol dentro de los cinco días o de intolerancia al metronidazol o a un nitroimidazol. [13]

enfermedad reumática

Como suprime levemente el sistema inmunológico , la cloroquina se usa en algunos trastornos autoinmunes , como la artritis reumatoide , y tiene una indicación no autorizada para el lupus eritematoso . [1]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios incluyen visión borrosa, náuseas, vómitos, calambres abdominales, dolor de cabeza, diarrea, hinchazón de piernas/tobillos, dificultad para respirar, labios/uñas/piel pálida, debilidad muscular, fácil aparición de moretones/sangrado, problemas auditivos y mentales. [14] [15]

El embarazo

No se ha demostrado que la cloroquina tenga efectos nocivos en el feto cuando se usa en las dosis recomendadas para la profilaxis de la malaria. [21] Pequeñas cantidades de cloroquina se excretan en la leche materna de las mujeres lactantes. Sin embargo, este medicamento se puede recetar de forma segura a bebés y sus efectos no son perjudiciales. Los estudios con ratones muestran que la cloroquina marcada radiactivamente pasó a través de la placenta rápidamente y se acumuló en los ojos del feto, que permaneció presente cinco meses después de que la droga fue eliminada del resto del cuerpo. [20] [22] A las mujeres que están embarazadas o que planean quedar embarazadas todavía se les recomienda no viajar a regiones con riesgo de malaria. [21]

Anciano

No hay evidencia suficiente para determinar si es seguro administrar cloroquina a personas de 65 años o más. Dado que se elimina por los riñones, la toxicidad debe controlarse cuidadosamente en personas con función renal deficiente. [20]

Interacciones con la drogas

La cloroquina tiene una serie de interacciones entre medicamentos que podrían ser motivo de preocupación clínica: [ cita necesaria ]

Sobredosis

La cloroquina, en sobredosis, tiene un riesgo de muerte de alrededor del 20%. [23] Se absorbe rápidamente en el intestino y los síntomas aparecen generalmente en una hora. [24] Los síntomas de una sobredosis pueden incluir somnolencia, cambios en la visión, convulsiones , interrupción de la respiración y problemas cardíacos como fibrilación ventricular y presión arterial baja . [23] [24] También pueden producirse niveles bajos de potasio en sangre . [23]

Si bien la dosis habitual de cloroquina utilizada en el tratamiento es de 10 mg/kg, la toxicidad comienza a ocurrir con 20 mg/kg y la muerte puede ocurrir con 30 mg/kg. [23] En los niños, tan solo una sola tableta puede causar problemas. [24]

Las recomendaciones de tratamiento incluyen ventilación mecánica temprana , monitorización cardíaca y carbón activado . [23] Es posible que se requieran líquidos intravenosos y vasopresores , siendo la epinefrina el vasopresor de elección. [23] Las convulsiones se pueden tratar con benzodiazepinas . [23] Es posible que se requiera cloruro de potasio intravenoso ; sin embargo, esto puede provocar niveles altos de potasio en la sangre más adelante en el curso de la enfermedad. [23] No se ha encontrado que la diálisis sea útil. [23]

Farmacología

La absorción de cloroquina es rápida y ocurre principalmente en el tracto gastrointestinal. [25] Está ampliamente distribuido en los tejidos del cuerpo. [26] La unión a proteínas en el plasma oscila entre el 46% y el 79%. [27] Su metabolismo es parcialmente hepático, dando lugar a su principal metabolito, la desetilcloroquina. [28] Su excreción es ≥50% como fármaco inalterado en la orina, donde la acidificación de la orina aumenta su eliminación. [ cita necesaria ] Tiene un volumen de distribución muy alto, ya que se difunde en el tejido adiposo del cuerpo . [ cita necesaria ]

La acumulación del fármaco puede provocar depósitos que pueden provocar visión borrosa y ceguera . [29] Este y las quininas relacionadas se han asociado con casos de toxicidad retiniana , particularmente cuando se administran en dosis más altas durante períodos más prolongados. [ cita necesaria ] Con dosis a largo plazo, se recomiendan visitas de rutina a un oftalmólogo . [ cita necesaria ]

La cloroquina también es un agente lisosomotrópico, lo que significa que se acumula preferentemente en los lisosomas de las células del cuerpo. [ cita necesaria ] El pK a para el nitrógeno de quinolina de la cloroquina es 8,5, lo que significa que está desprotonado aproximadamente en un 10% a pH fisiológico (según la ecuación de Henderson-Hasselbalch ). [ cita necesaria ] Esto disminuye a aproximadamente 0,2% a un pH lisosomal de 4,6. [ cita necesaria ] Debido a que la forma desprotonada es más permeable a la membrana que la forma protonada, se produce una "atrapamiento" cuantitativa del compuesto en los lisosomas. [ cita necesaria ]

Mecanismo de acción

Quinolinas medicinales

Malaria

Formación de hemozoína en P. falciparum : muchos antipalúdicos son fuertes inhibidores del crecimiento de cristales de hemozoína.

Se cree que el carácter lisosomotrópico de la cloroquina explica gran parte de su actividad antipalúdica; el fármaco se concentra en la vacuola alimentaria ácida del parásito e interfiere con los procesos esenciales. Sus propiedades lisosomotrópicas permiten además su uso en experimentos in vitro relacionados con enfermedades relacionadas con lípidos intracelulares, [30] [31] autofagia y apoptosis. [32]

Dentro de los glóbulos rojos , el parásito de la malaria , que entonces se encuentra en su etapa de ciclo de vida asexual , debe degradar la hemoglobina para adquirir aminoácidos esenciales, que el parásito necesita para construir su propia proteína y para el metabolismo energético. La digestión se lleva a cabo en una vacuola de la célula parásita. [ cita necesaria ]

La hemoglobina está compuesta por una unidad proteica (digerida por el parásito) y una unidad hemo (no utilizada por el parásito). Durante este proceso, el parásito libera la molécula tóxica y soluble hemo . La fracción hemo consta de un anillo de porfirina llamado Fe (II) -protoporfirina IX (FP). Para evitar la destrucción por esta molécula, el parásito biocristaliza el hemo para formar hemozoína , una molécula no tóxica. La hemozoína se acumula en la vacuola digestiva en forma de cristales insolubles. [ cita necesaria ]

La cloroquina ingresa a los glóbulos rojos por difusión simple, inhibiendo la célula del parásito y la vacuola digestiva. La cloroquina (CQ) luego se protona (a CQ 2+ ), ya que se sabe que la vacuola digestiva es ácida (pH 4,7); la cloroquina entonces no puede salir por difusión. La cloroquina recubre las moléculas de hemozoína para evitar una mayor biocristalización del hemo, lo que conduce a su acumulación. La cloroquina se une al hemo (o FP) para formar el complejo FP-cloroquina; este complejo es muy tóxico para la célula y altera la función de la membrana. La acción de los tóxicos FP-cloroquina y FP produce la lisis celular y, en última instancia, la autodigestión de las células del parásito. [33] Los parásitos que no forman hemozoína son, por lo tanto, resistentes a la cloroquina. [34]

Resistencia en malaria

Desde la primera documentación de la resistencia a la cloroquina de P. falciparum en la década de 1950, han aparecido cepas resistentes en África oriental y occidental, el sudeste asiático y América del Sur. La eficacia de la cloroquina contra P. falciparum ha disminuido a medida que evolucionaron cepas resistentes del parásito.

Los parásitos resistentes pueden eliminar rápidamente la cloroquina de la vacuola digestiva mediante una bomba transmembrana. Los parásitos resistentes a la cloroquina bombean cloroquina a una velocidad 40 veces mayor que los parásitos sensibles a la cloroquina; la bomba está codificada por el gen transportador de resistencia a la cloroquina ( PfCRT ) de P. falciparum . [35] La función natural de la bomba de cloroquina es transportar péptidos: las mutaciones en la bomba que le permiten bombear cloroquina perjudican su función como bomba de péptidos y tienen un costo para el parásito, haciéndolo menos apto. [36]

Los parásitos resistentes también suelen tener una mutación en el gen de resistencia a múltiples fármacos del transportador ABC de P. falciparum ( PfMDR1 ), aunque se cree que estas mutaciones son de importancia secundaria en comparación con PfCRT . Una proteína transportadora de cloroquina alterada, la CG2 , se ha asociado con la resistencia a la cloroquina, pero también parecen estar implicados otros mecanismos de resistencia. [37]

Se ha descubierto que el verapamilo , un bloqueador de los canales de Ca 2+ , restablece tanto la capacidad de concentración de cloroquina como la sensibilidad a este fármaco. Otros agentes que han demostrado revertir la resistencia a la cloroquina en la malaria son la clorfeniramina , gefitinib , imatinib , tariquidar y zosuquidar . [38]

En 2014, la cloroquina sigue siendo eficaz contra la malaria avícola en Tailandia . Sohsuebngarm et al. 2014 prueba P. gallinaceum en la Universidad de Chulalongkorn y descubre que el parásito no es resistente. [39] : 1237  La sertralina , la fluoxetina y la paroxetina revierten la resistencia a la cloroquina, haciendo que los biotipos resistentes sean susceptibles si se usan en un tratamiento conjunto. [40]

Antivírico

La cloroquina tiene efectos antivirales contra algunos virus. [41] Aumenta el pH endosómico tardío y lisosomal, lo que resulta en una liberación deficiente del virus desde el endosoma o lisosoma; la liberación del virus requiere un pH bajo. Por tanto, el virus no puede liberar su material genético en la célula y replicarse. [42] [43]

La cloroquina también parece actuar como un ionóforo de zinc que permite que el zinc extracelular ingrese a la célula e inhiba la ARN polimerasa viral dependiente de ARN . [44] [45]

Otro

La cloroquina inhibe la absorción de tiamina . [46] Actúa específicamente sobre el transportador SLC19A3 .

Contra la artritis reumatoide , actúa inhibiendo la proliferación de linfocitos , la fosfolipasa A2 , la presentación de antígenos en las células dendríticas, la liberación de enzimas de los lisosomas , la liberación de especies reactivas de oxígeno de los macrófagos y la producción de IL-1 .

Historia

En Perú , los indígenas extraían la corteza del árbol de quina ( Cinchona officinalis ) [47] y utilizaban el extracto para combatir los escalofríos y la fiebre en el siglo XVII. En 1633, esta medicina herbaria se introdujo en Europa, donde se le dio el mismo uso y también se empezó a utilizar contra la malaria. La quinolina, un fármaco antipalúdico , se aisló del extracto en 1820. [48] : 130–131 

Después de la Primera Guerra Mundial, el gobierno alemán buscó alternativas a la quinina. La cloroquina, un análogo sintético con el mismo mecanismo de acción , fue descubierta en 1934 por Hans Andersag y sus compañeros de trabajo de los laboratorios Bayer , quienes la llamaron Resochin. [49] [50] Fue ignorado durante una década, porque se consideraba demasiado tóxico para el uso humano. En cambio, en la Segunda Guerra Mundial, el Cuerpo Africano Alemán utilizó el análogo de la cloroquina 3-metil-cloroquina, conocido como Sontochin. Después de que las fuerzas aliadas llegaron a Túnez, Sontochin cayó en manos de los estadounidenses, quienes enviaron el material a Estados Unidos para su análisis, lo que generó un renovado interés en la cloroquina. [51] [52] Los ensayos clínicos patrocinados por el gobierno de los Estados Unidos para el desarrollo de fármacos antipalúdicos demostraron inequívocamente que la cloroquina tiene un valor terapéutico significativo como fármaco antipalúdico. [48] : 61–66  Se introdujo en la práctica clínica en 1947 para el tratamiento profiláctico de la malaria. [53]

Síntesis química

La primera síntesis de cloroquina se reveló en una patente presentada por IG Farben en 1937. [54] En el paso final, se hizo reaccionar 4,7-dicloroquinolina con 1-dietilamino-4-aminopentano.

En 1949, se habían establecido procesos de fabricación de cloroquina para permitir su uso generalizado. [55]

sociedad y Cultura

Paquete de tabletas de Resochin

Formulaciones

La cloroquina viene en forma de tabletas como sales de fosfato, sulfato y clorhidrato. La cloroquina generalmente se dispensa como fosfato. [56]

Nombres

Las marcas incluyen cloroquina FNA, Resochin, Dawaquin y Lariago. [57]

Otros animales

La cloroquina, en diversas formas químicas, se utiliza para tratar y controlar el crecimiento superficial de anémonas y algas, y muchas infecciones por protozoos en acuarios, [58] por ejemplo, el parásito de los peces Amyloodinium ocellatum . [59] También se utiliza en la malaria de las aves de corral . [39] : 1237 

Investigación

La cloroquina se propuso como tratamiento para el SARS , con pruebas in vitro que inhibían el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo ( SARS-CoV ). [60] [61] En octubre de 2004, un informe publicado afirmó que la cloroquina actúa como un inhibidor eficaz de la replicación del SARS-CoV in vitro. [60] En agosto de 2005, un estudio revisado por pares confirmó y amplió los resultados. [62]

La cloroquina se estaba considerando en 2003, en modelos preclínicos, como un agente potencial contra la fiebre chikungunya . [63]

COVID-19


Una infografía de la Organización Mundial de la Salud que afirma que la hidroxicloroquina no previene la enfermedad o la muerte por COVID-19.

La cloroquina y la hidroxicloroquina son medicamentos contra la malaria que también se usan contra algunas enfermedades autoinmunes . [64] La cloroquina, junto con la hidroxicloroquina, fue uno de los primeros tratamientos experimentales para COVID-19 . [65] Ninguno de los fármacos ha sido útil para prevenir o tratar la infección por SARS-CoV-2. [66] [67] [68] [69] [70] [71]

La escisión de la proteína de pico S2 del SARS-CoV-2 necesaria para la entrada viral en las células se puede lograr mediante proteasas TMPRSS2 ubicadas en la membrana celular o mediante catepsinas (principalmente catepsina L ) en los endolisosomas . [72] La hidroxicloroquina inhibe la acción de la catepsina L en los endolisosomas, pero debido a que la escisión de la catepsina L es menor en comparación con la escisión de TMPRSS2, la hidroxicloroquina hace poco para inhibir la infección por SARS-CoV-2. [72]

Varios países utilizaron inicialmente cloroquina o hidroxicloroquina para el tratamiento de personas hospitalizadas con COVID-19 (a marzo de 2020), aunque el medicamento no fue aprobado formalmente mediante ensayos clínicos. [73] [74] De abril a junio de 2020, hubo una autorización de uso de emergencia para su uso en los Estados Unidos, [75] y se usó fuera de etiqueta para un posible tratamiento de la enfermedad. [76] El 24 de abril de 2020, citando el riesgo de "problemas graves del ritmo cardíaco", la FDA publicó una advertencia contra el uso del medicamento para COVID-19 "fuera del entorno hospitalario o de un ensayo clínico". [77]

Su uso se retiró como posible tratamiento para la infección por COVID-19 cuando se demostró que no tenía ningún beneficio para los pacientes hospitalizados con enfermedad grave de COVID-19 en el ensayo internacional Solidarity y el ensayo RECOVERY del Reino Unido . [78] [79] El 15 de junio de 2020, la FDA revocó su autorización de uso de emergencia, afirmando que "ya no era razonable creer" que el medicamento era eficaz contra el COVID-19 o que sus beneficios superaban los "riesgos conocidos y potenciales". . [80] [81] [82] En el otoño de 2020, los Institutos Nacionales de Salud emitieron pautas de tratamiento que recomendaban contra el uso de hidroxicloroquina para COVID-19, excepto como parte de un ensayo clínico . [64]

En 2021, la hidroxicloroquina formó parte del tratamiento recomendado para casos leves en la India. [83]

En 2020, el uso especulativo de hidroxicloroquina para el COVID-19 amenazó su disponibilidad para personas con indicaciones establecidas (malaria y enfermedades autoinmunes). [68]

Los investigadores estiman que el uso no autorizado de hidroxicloroquina en hospitales durante la primera fase de la pandemia causó 17.000 muertes en todo el mundo. [84]

Otro

Se están evaluando las propiedades radiosensibilizantes y quimiosensibilizantes de la cloroquina para estrategias anticancerígenas en humanos. [85] [86] En la ciencia biomedicinal , la cloroquina se utiliza en experimentos in vitro para inhibir la degradación lisosomal de productos proteicos. La cloroquina y sus formas modificadas también se han evaluado como opciones de tratamiento para afecciones inflamatorias como la artritis reumatoide y la enfermedad inflamatoria intestinal. [87]

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