stringtranslate.com

Fisiopatología de la esclerosis múltiple

En un extremo de una estructura alargada hay una masa ramificada. En el centro de esta masa se encuentra el núcleo y las ramas son las dendritas. Un axón grueso se aleja de la masa y termina con más ramificaciones que se denominan terminales de axón. A lo largo del axón hay una serie de protuberancias etiquetadas como vainas de mielina.
soma
axón
Vaina de mielina de una neurona sana

La esclerosis múltiple es una enfermedad inflamatoria desmielinizante del SNC en la que las células inmunitarias activadas invaden el sistema nervioso central y causan inflamación , neurodegeneración y daño tisular. Actualmente se desconoce la causa subyacente. Las investigaciones actuales en neuropatología , neuroinmunología , neurobiología y neuroimagen , junto con la neurología clínica , respaldan la noción de que la EM no es una enfermedad única sino más bien un espectro. [1]

Hay tres fenotipos clínicos : EM recurrente-remitente (EMRR) , caracterizada por períodos de empeoramiento neurológico seguidos de remisiones; EM secundaria progresiva (EMSP) , en la que hay una progresión gradual de la disfunción neurológica con menos o ninguna recaída; y EM (EM) primaria-progresiva , en la que se observa deterioro neurológico desde el inicio.

La fisiopatología es una convergencia de la patología con la fisiología. La patología es la disciplina médica que describe las condiciones que normalmente se observan durante un estado patológico; mientras que la fisiología es la disciplina biológica que describe procesos o mecanismos que operan dentro de un organismo. Refiriéndose a la EM, la fisiología se refiere a los diferentes procesos que conducen al desarrollo de las lesiones y la patología se refiere a la condición asociada a las lesiones.

Patología

La esclerosis múltiple puede definirse patológicamente como la presencia de cicatrices gliales distribuidas (o esclerosis ) en el sistema nervioso central diseminadas en el tiempo (DIT) y el espacio (DIS). [2] El estándar de oro para el diagnóstico de EM es la correlación patológica, aunque dada su limitada disponibilidad, normalmente se utilizan otros métodos de diagnóstico. [3] Las escleroses que definen la enfermedad son restos de lesiones desmielinizantes previas en la sustancia blanca del SNC de un paciente ( encefalomielitis ) que muestran características especiales, como una desmielinización confluente en lugar de perivenosa. [4]

Hay tres fases en las que una afección subyacente desconocida puede causar daños en la EM:

  1. Un factor soluble desconocido (producido por células T CD8+ o células B CD20+) crea un ambiente tóxico que activa la microglía. [5] [6]
  2. Aparecen áreas anormales en la resonancia magnética con daño oculto en el cerebro y la columna (NAWM, NAGM, DAWM). Están presentes algunos grupos de microglía activada , sección axonal y degeneración de mielina. [7] [8] [9]
  3. Aparecen fugas en la barrera hematoencefálica y las células inmunitarias se infiltran, provocando desmielinización . [10] y destrucción de axones. [11]

La esclerosis múltiple se diferencia de otras enfermedades desmielinizantes inflamatorias idiopáticas en sus lesiones corticales subpiales confluentes. Este tipo de lesiones son el hallazgo más específico de la EM, estando presentes exclusivamente en pacientes con EM, aunque actualmente sólo pueden detectarse en la autopsia. [12]

La mayoría de los hallazgos de la EM tienen lugar dentro de la sustancia blanca y las lesiones aparecen principalmente en una distribución periventricular (agrupadas alrededor de los ventrículos del cerebro). Además de la desmielinización de la sustancia blanca , la corteza y los núcleos profundos de la materia gris (GM) pueden verse afectados, junto con una lesión difusa de la NAWM. [13] La atrofia GM es independiente de las lesiones clásicas de la EM y se asocia con discapacidad física, fatiga y deterioro cognitivo en la EM [14]

Al menos cinco características están presentes en los tejidos del SNC de los pacientes con EM: inflamación más allá de las lesiones clásicas de la sustancia blanca, producción intratecal de Ig con bandas oligoclonales , un entorno que fomenta la persistencia de las células inmunitarias y una alteración de la barrera hematoencefálica fuera de las lesiones activas. [15] Las cicatrices que dan nombre a la afección son producidas por astrocitos que curan lesiones antiguas. [16] La EM está activa incluso durante los períodos de remisión. [17]

Estructuras meníngeas terciarias de tipo linfoide

Los agregados similares a folículos en las meninges se forman sólo en la EM secundaria progresiva. [18] y se correlacionan con el grado de desmielinización cortical subpial y atrofia cerebral, lo que sugiere que podrían contribuir a la patología cortical en la EMSP [18]

Estos folículos linfoides ectópicos están compuestos principalmente de células B infectadas con EBV . [19]

Patrones de desmielinización

Se han identificado cuatro patrones de daño diferentes en los tejidos cerebrales de los pacientes. El informe original [ cita necesaria ] sugiere que puede haber varios tipos de EM con diferentes causas inmunes y que la EM puede ser una familia de varias enfermedades. Aunque originalmente se requería una biopsia para clasificar las lesiones de un paciente, desde 2012 es posible clasificarlas mediante un análisis de sangre [20] que busca anticuerpos contra 7 lípidos, tres de los cuales son derivados del colesterol [21] Se cree que los cristales de colesterol ambos perjudican la reparación de la mielina y agravan la inflamación. [22] [23]

Se cree que pueden correlacionarse con diferencias en el tipo y pronóstico de la enfermedad, y quizás con diferentes respuestas al tratamiento. En cualquier caso, comprender los patrones de las lesiones puede proporcionar información sobre las diferencias en las enfermedades entre individuos y permitir a los médicos tomar decisiones de tratamiento más efectivas. [ cita necesaria ]

Según uno de los investigadores involucrados en la investigación original, "Dos patrones (I y II) mostraron estrechas similitudes con la encefalomielitis autoinmune mediada por células T o por células T más anticuerpos, respectivamente. Los otros patrones (III y IV) eran altamente sugestivos de una distrofia primaria de oligodendrocitos, que recuerda a la desmielinización inducida por virus o toxinas en lugar de a la autoinmunidad".

Los cuatro patrones identificados son: [24]

Patrón I
La cicatriz presenta células T y macrófagos alrededor de los vasos sanguíneos, con preservación de oligodendrocitos , pero sin signos de activación del sistema del complemento . [25]
Patrón II
La cicatriz presenta células T y macrófagos alrededor de los vasos sanguíneos, con preservación de oligodendrocitos, como antes, pero también se pueden encontrar signos de activación del sistema del complemento . [26] Este patrón se ha considerado similar al daño observado en NMO, aunque el daño AQP4 no aparece en las lesiones de EM de patrón II [27] Sin embargo, se ha informado que el patrón II responde a la plasmaféresis , [28] lo que apunta a algo patógeno en el suero sanguíneo.
La infiltración del sistema del complemento en estos casos convierte este patrón en un candidato para la investigación de conexiones autoinmunes como anti- Kir4.1 , [29] anti- Anoctamin-2 [30] o MS mediada por anti-MOG [31]. Sobre la última posibilidad, La investigación ha encontrado anticuerpos antiMOG en algunos pacientes con EM de patrón II. [32]
Se ha demostrado que las células T patógenas del patrón II son diferentes de otras [33] [34] La caracterización funcional muestra que las células T que liberan citoquinas Th2 y ayudan a las células B a dominar el infiltrado de células T en las lesiones cerebrales del patrón II. [33]
Patrón III
Las cicatrices son difusas con inflamación, oligodendrogliopatía distal, activación microglial y pérdida de glicoproteína asociada a mielina (MAG). Se considera atípica y una superposición entre la EM y la esclerosis concéntrica de Balo . Las cicatrices no rodean los vasos sanguíneos y aparece un borde de mielina conservada alrededor de los vasos. Hay evidencia de remielinización parcial y apoptosis de oligodendrocitos. Al principio, algunos investigadores pensaron que se trataba de una etapa temprana de la evolución de los otros patrones. [35] [36] Recientemente, se piensa que representa una lesión similar a la isquemia con ausencia de bandas oligoclonales en el LCR, relacionada con la patogénesis de la esclerosis concéntrica de Balo . [37]
Patrón IV
La cicatriz presenta bordes definidos y degeneración de oligodendrocitos , con un borde de sustancia blanca de apariencia normal . Falta oligodendrocitos en el centro de la cicatriz. No hay activación del complemento ni pérdida de MAG.

Estas diferencias son perceptibles sólo en las lesiones tempranas [38] y la heterogeneidad fue controvertida durante algún tiempo porque algunos grupos de investigación pensaron que estos cuatro patrones podrían ser consecuencia de la edad de las lesiones. [39] Sin embargo, después de cierto debate entre los grupos de investigación, se acepta el modelo de los cuatro patrones y el caso excepcional encontrado por Prineas ha sido clasificado como NMO [40] [41]

Para algunos equipos de investigación esto significa que la EM es una enfermedad inmunopatogenéticamente heterogénea. Esta última hipótesis se ve corroborada aún más por un estudio reciente que demostró diferencias significativas en los hallazgos rutinarios del líquido cefalorraquídeo entre pacientes con lesiones de patrón I y pacientes con lesiones que no son de patrón I, incluida la falta de bandas oligoclonales restringidas en el LCR, en la mayoría de los patrones II y III. pacientes. [42] Finalmente, se descubrió que algunas personas previamente diagnosticadas con EM de patrón II tenían encefalomielitis relacionada con MOG-IgG, lo que sugiere que tanto los criterios de diagnóstico clínico-radiológicos actuales para la EM como los criterios histopatológicos para la EM pueden no ser suficientemente específicos. Esto ya lo indicaron estudios previos que encontraron una tasa relativamente alta de diagnósticos falsos de EM entre pacientes con trastornos del espectro de neuromielitis óptica positiva para AQP4-IgG o encefalomielitis MOG. Actualmente, los anticuerpos contra lípidos y péptidos en el suero, detectados mediante microarrays , se pueden utilizar como marcadores del subtipo patológico determinado por la biopsia cerebral. [43]

Otro avance en esta área es el hallazgo de que algunas lesiones presentan defectos mitocondriales que podrían distinguir tipos de lesiones. [44]

Fisiología de la EM

En la esclerosis múltiple se observan juntas inflamación, desmielinización y neurodegeneración. Algunos ensayos clínicos han demostrado que la inflamación produce tanto las recaídas como la desmielinización, y que la neurodegeneración (transección axonal) es independiente de la inflamación, produce la discapacidad acumulativa y avanza incluso cuando la inflamación y la desmielinización se retrasan. [45] Parece que la neurodegeneración es producida por mitocondrias dañadas , que a su vez provienen de la microglía activada . [46]

Actualmente se desconoce cuál es la causa principal de la EM; Si la EM es una enfermedad heterogénea, el proceso de desarrollo de la lesión no sería único. En particular, algunos pacientes con EMPP que tienen un curso clínico especial llamado esclerosis múltiple rápidamente progresiva podrían tener una causa genética especial [47] y un proceso de desarrollo diferente.

En el cerebro aparecen varios tipos de daño: sustancia blanca de apariencia normal (NAWM) y lesiones características . Los cambios en NAWM incluyen lesión axonal sin desmielinización, inflamación de bajo grado y activación microglial y astrocítica [48]

Desarrollo de lesiones de EM

Ilustración de los cuatro tipos diferentes de células gliales que se encuentran en el sistema nervioso central: células ependimarias, astrocitos, células microgliales y oligodendrocitos.

Las lesiones de EM se desarrollan dentro de las áreas NAWM. Su forma está influenciada por su actividad [49]

La secuencia de acontecimientos más aceptada es primero la aparición de NAWM, luego las llamadas lesiones preactivas, con la microglía activada, y finalmente la ruptura de la BHE ( barrera hematoencefálica ), que posibilita la entrada de células T al SNC. Esto marca el comienzo de un ataque autoinmune que destruye la mielina en las lesiones activas. [50] Cuando se resuelve el ataque, los astrocitos forman una cicatriz glial característica.

Los modelos actuales se pueden dividir en dos categorías: de adentro hacia afuera y de afuera hacia adentro . En el primero, se plantea la hipótesis de que un problema en las células del SNC produce una respuesta inmune que destruye la mielina y posteriormente rompe la BHE. En este último caso, un factor externo produce fugas de la BHE, ingresa al SNC y destruye la mielina y los axones. [51] Cualquiera que sea la condición subyacente de la EM, parece que el daño es desencadenado por un factor soluble desconocido en el LCR, potencialmente producido en áreas meníngeas; este factor puede difundirse hacia el parénquima cortical y destruir la mielina directa o indirectamente mediante la activación de la microglía. [12]

La evolución de una lesión preactiva está relacionada con la reactividad de la microglía . Se ha observado una mayor expresión de marcadores de superficie celular proinflamatorios en NAWM y en lesiones "iniciales", lo que corresponde a la llamada pérdida del equilibrio microglial homeostático. [52]

Algunos autores informan sobre la formación de lesiones activas antes de la ruptura de la BHE; [53] otros señalan a la adipsina como un factor de descomposición. [54]

Las lesiones de la EM están provocadas principalmente por células T. Recientemente se ha descubierto que también participan las células B. [55]

Alteración de la barrera hematoencefálica

La barrera hematoencefálica ( BBB ) ​​es una barrera protectora que impide la entrada de material extraño al sistema nervioso. La rotura de la BHE es el momento en el que se produce la penetración de la barrera por parte de los linfocitos y se ha considerado uno de los primeros problemas en las lesiones de EM. [56]

La BHE está compuesta de células endoteliales que recubren las paredes de los vasos sanguíneos del sistema nervioso central. En comparación con las células endoteliales normales, las células que recubren la BBB están conectadas por ocludina y claudina , que forman uniones estrechas para crear una barrera que impida la entrada de moléculas más grandes, como las proteínas. Para pasar, las moléculas deben ser absorbidas por proteínas de transporte o debe ocurrir una alteración en la permeabilidad de la BBB, como interacciones con proteínas adaptadoras asociadas como ZO-1, ZO-2 y ZO-3. [57]

La BHE está comprometida debido al reclutamiento activo de linfocitos y monocitos y su migración a través de la barrera. La liberación de quimiocinas permite la activación de moléculas de adhesión en los linfocitos y monocitos, lo que da como resultado una interacción con las células endoteliales de la BHE que luego activan la expresión de metaloproteinasas de la matriz para degradar la barrera. [57] Esto da como resultado la alteración de la BBB, lo que provoca un aumento en la permeabilidad de la barrera debido a la degradación de las uniones estrechas que mantienen la integridad de la barrera. Inducir la formación de uniones estrechas puede restaurar la integridad de la BBB y reducir su permeabilidad, lo que puede usarse para reducir el daño causado por la migración de linfocitos y monocitos a través de la barrera, ya que la integridad restaurada restringiría su movimiento. [58]

Después de la rotura de la barrera pueden aparecer síntomas, como hinchazón . La activación de macrófagos y linfocitos y su migración a través de la barrera puede provocar ataques directos a las vainas de mielina dentro del sistema nervioso central, lo que lleva al evento de desmielinización característico observado en la EM. [59] Después de que se ha producido la desmielinización, los componentes degradados de la vaina de mielina, como las proteínas básicas de mielina y las glicoproteínas de oligodendrocitos de mielina , se utilizan como factores de identificación para facilitar una mayor actividad inmune sobre las vainas de mielina. La actividad de los macrófagos y linfocitos también induce una mayor activación de las citocinas, lo que promueve la actividad inflamatoria y la activación continua de proteínas como las metaloproteinasas de la matriz, que tienen un efecto perjudicial sobre la integridad de la BHE. [60]

Recientemente se ha descubierto que el daño de la BBB ocurre incluso en lesiones que no realzan. [61] La EM tiene un importante componente vascular. [62]

Estudio BBB postmortem

Los estudios postmortem de la BHE, especialmente del endotelio vascular, muestran anomalías inmunológicas. Los microvasos en áreas periplaca coexpresaban HLA-DR y VCAM-1, algunos otros HLA-DR y el receptor activador del plasminógeno uroquinasa, y otros HLA-DR e ICAM-1. [63]

En vivoBBB

La sustancia blanca dañada se conoce como “sustancia blanca de apariencia normal” (NAWM) y es donde aparecen las lesiones. [10] Estas lesiones se forman en NAWM antes de la ruptura de la barrera hematoencefálica. [64]

La BBB se puede romper de forma centrípeta (la más normal) o centrífuga. [65] Se propusieron varios posibles disruptores bioquímicos. Algunas hipótesis sobre cómo se ve comprometida la BHE giran en torno a la presencia de compuestos en la sangre que podrían interactuar con los vasos solo en las áreas NAWM. La permeabilidad de dos citocinas , la interleucina 15 y el LPS , puede estar implicada en la degradación de la BHE. [66] La descomposición es responsable de la infiltración de monocitos y la inflamación en el cerebro. [67] La ​​migración de monocitos y la unión mediada por LFA-1 al endotelio microvascular cerebral está regulada por SDF-1alfa a través de Lyn quinasa . [68]

Utilizando nanopartículas de hierro se puede detectar la participación de los macrófagos en la degradación de la BHE. [69] Las metaloproteinasas de matriz desempeñan un papel especial . Estos aumentan la permeabilidad de las células T de la BBB, especialmente en el caso de MMP-9 [60] y supuestamente están relacionados con el mecanismo de acción de los interferones. [70]

Se discute si la disfunción de la BHE es la causa o la consecuencia de la EM [71] , porque las células T activadas pueden cruzar una BBB sana cuando expresan proteínas de adhesión. [72] Aparte de eso, las células T activadas pueden cruzar una BBB sana cuando expresan proteínas de adhesión. [72] (Las moléculas de adhesión también podrían desempeñar un papel en la inflamación [73] ) En particular, una de estas proteínas de adhesión involucradas es ALCAM (Molécula de Adhesión de Células Leucocitarias Activadas, también llamada CD166 ), y está en estudio como objetivo terapéutico. [74] Otra proteína involucrada es CXCL12 , [75] que también se encuentra en biopsias cerebrales de elementos inflamatorios, [76] y que podría estar relacionada con el comportamiento de CXCL13 bajo la terapia con metilprednisolona . [77] Se han propuesto algunos modelos bioquímicos moleculares para las recaídas. [78]

Normalmente, el realce con gadolinio se utiliza para mostrar la alteración de la BHE en las resonancias magnéticas. [79] Las uniones estrechas anormales están presentes tanto en SPMS como en PPMS. Aparecen en lesiones activas de la sustancia blanca y en la sustancia gris en el EMSP. Persisten en lesiones inactivas, particularmente en EMPP. [80]

En este proceso estuvo implicada una deficiencia de ácido úrico . El ácido úrico añadido en concentraciones fisiológicas (es decir, alcanzar concentraciones normales) es terapéutico en la EM al prevenir la degradación de la BHE mediante la inactivación del peroxinitrito . [81] El bajo nivel de ácido úrico encontrado en personas con EM es manifiestamente una causa más que una consecuencia de daño tisular en las lesiones de la sustancia blanca, [82] pero no en las lesiones de la materia gris. [83] Los niveles de ácido úrico son más bajos durante las recaídas. [84]

Causas propuestas

No se sabe qué causa la EM. Junto a las lesiones de la sustancia blanca aparecen varios problemas, como lesiones corticales y tejidos de apariencia normal. Se han propuesto varias teorías para explicarlo.

Algunas áreas que parecen normales en una resonancia magnética normal parecen anormales en una resonancia magnética especial, como la resonancia magnética MTR de transferencia de magnetización. Estos se denominan Materia Blanca de Aspecto Normal (NAWM) y Materia Gris de Aspecto Normal (NAGM). Se desconoce la causa por la que aparecen áreas de apariencia normal en el cerebro, pero parece claro que aparecen principalmente en los ventrículos y que predicen el curso de la enfermedad. [85]

Dado que las lesiones de EM comienzan dentro de las áreas NAWM, se espera que estas áreas sean producidas por la misma afección subyacente que produce las lesiones y, por lo tanto, la afección subyacente final de la EM, cualquiera que sea. [86] Históricamente, se han presentado varias teorías sobre cómo aparecen estas áreas:

Teorías autoinmunes

La búsqueda de un autoantígeno ha llevado mucho tiempo, pero al menos hay uno informado. Se trata de la enzima GDP-L-fucosa sintasa . [87] [88]

Esta teoría también podría explicar en parte por qué algunos pacientes informan una mejoría con el tratamiento dietético.

HERV

Los retrovirus endógenos humanos (HERV) se han informado en la EM durante varios años. De hecho, una de las familias, el Retrovirus Endógeno Humano-W, se descubrió por primera vez mientras se estudiaban pacientes con EM.

Investigaciones recientes de 2019 apuntan a uno de los virus HERV-W (pHEV-W), y específicamente a una de las proteínas de la cápside viral que se ha descubierto que activa la microglía in vitro. La microglia activada a su vez produce desmielinización. [89] Algunas interacciones entre el virus de Epstein-Barr y los HERV podrían ser el desencadenante de las reacciones de la microglía de la EM. [90] En apoyo de este estudio, un anticuerpo monoclonal contra la cápside viral ( Temelimab ) ha mostrado buenos resultados en ensayos en fase IIb. [91]

Teorías relacionadas con el flujo sanguíneo.

Composición del LCR: Kir4.1 y Anoctamin-2

Cualquiera que sea la afección primaria subyacente, se espera que sea un factor soluble en el LCR, [12] tal vez una citocina o ceramida desconocida , o una combinación de ellas. También podrían estar implicadas las células B y la microglía. [114] [115] En particular, se sabe que las células B de pacientes con EM secretan una toxina desconocida contra los oligodendrocitos [116]

Se ha informado varias veces que el LCR de algunos pacientes con EM puede dañar la mielina en cultivo [117] [118] [119] [120] [121] y recientemente se han introducido en el escenario ratones [122] [123] y las ceramidas . [124] Cualquiera que sea el problema, produce apoptosis de las neuronas con respecto a los astrocitos [125]

En 2012 se informó que un subconjunto de pacientes con EM tiene un estado anti- Kir4.1 seropositivo , [126] que puede representar hasta un 47% de los casos de EM, y el estudio ha sido reproducido por al menos otros dos grupos. [127] [128]

En 2016 se informó una asociación similar para anti- Anoctamin -2 [129]

Si se confirma la existencia de alguno de estos subconjuntos de EM, la situación sería similar a lo que sucedió con la enfermedad de Devic y la acuaporina-4 [ cita requerida ] . La EM podría considerarse una condición heterogénea o se definirá una nueva entidad médica para estos casos.

Teorías primarias de la neurodegeneración.

Algunos autores proponen un factor neurodegenerativo primario. Quizás el argumento más fuerte que respalda esta teoría provenga de la comparación con NMO. Aunque la desmielinización autoinmune es fuerte, los axones se conservan, lo que demuestra que no se puede mantener el modelo estándar de desmielinización primaria. [130] La teoría de la degeneración transsináptica es compatible con otros modelos basados ​​en la bioquímica del LCR. [131]

Otros proponen un estrés de oligodendrocitos como disfunción primaria, que activa la microglía creando las áreas NAWM [132] y otros proponen que un desencadenante intrínseco del SNC aún desconocido induce la activación y agrupamiento microglial, lo que, según señalan, podría ser nuevamente una lesión axonal o estrés de oligodendrocitos. [133]

Finalmente, otros autores señalan una patología cortical que comienza en la capa externa del cerebro ( superficie pial ) y progresa extendiéndose hasta las capas internas del cerebro [134].

Causas genéticas

Si como era de esperarse la EM es una enfermedad heterogénea y el proceso de desarrollo de la lesión no sería único. En particular, se ha descubierto que algunos pacientes con EMPP tienen una variante genética especial denominada esclerosis múltiple rápidamente progresiva [47] que se comportaría de manera diferente a lo que se explica aquí.

Se debe a una mutación en el interior del gen NR1H3 , una mutación de arginina a glutamina en la posición p.Arg415Gln, en una zona que codifica la proteína LXRA .

Biomarcadores

Principal: Biomarcadores de esclerosis múltiple

Se están investigando varios biomarcadores para el diagnóstico, la evolución de la enfermedad y la respuesta a la medicación (actual o esperada). Si bien la mayoría de ellos todavía están bajo investigación, hay algunos que ya están bien establecidos:

Ver también

Referencias

  1. ^ Golán, Daniel; Staun-Ram, Elsebeth; Molinero, Ariel (2016). "Cambios de paradigma en la esclerosis múltiple". Opinión Actual en Neurología . 29 (3): 354–361. doi :10.1097/WCO.0000000000000324. PMID  27070218. S2CID  20562972.
  2. ^ Dutta R, Trapp BD (junio de 2006). "Patología y definición de esclerosis múltiple". Reverendo Prat . 56 (12): 1293–8. PMID  16948216.
  3. ^ Fakhredin RB, Saade C, Kerek R, El-Jamal L, Khoury SJ, El-Merhi F (27 de julio de 2016). "Imágenes en esclerosis múltiple: un nuevo giro sobre las lesiones". J. Med. Radiación de imágenes. Oncol . 60 (5): 577–586. doi : 10.1111/1754-9485.12498 . PMID  27464473. S2CID  5005413.
  4. ^ Young NP, Weinshenker BG, Parisi JE, Scheithauer B, Giannini C, Roemer SF, Thomsen KM, Mandrekar JN, Erickson BJ, Lucchinetti CF (2010). "Desmielinización perivenosa: asociación con encefalomielitis aguda diseminada clínicamente definida y comparación con esclerosis múltiple patológicamente confirmada". Cerebro . 133 (2): 333–348. doi : 10.1093/brain/awp321. PMC 2822631 . PMID  20129932. 
  5. ^ Lassman H (marzo de 2019). "Los conceptos cambiantes en la neuropatología de los trastornos desmielinizantes adquiridos del sistema nervioso central". Opinión actual Neurol . 32 (3): 313–319. doi :10.1097/WCO.0000000000000685. PMID  30893100. S2CID  84841404.
  6. ^ Lassman H (2019). "Mecanismos patogénicos asociados a diferentes cursos clínicos de esclerosis múltiple". Frente Inmunol . 9 : 3116. doi : 10.3389/fimmu.2018.03116 . PMC 6335289 . PMID  30687321. 
  7. ^ van der Valk P, Amor S (2009). "Lesiones preactivas en esclerosis múltiple". Opinión actual Neurol . 22 (3): 207–13. doi :10.1097/WCO.0b013e32832b4c76. PMID  19417567. S2CID  46351467.
  8. ^ Bsibsi M, Holtman IR, Gerritsen WH, Eggen BJ, Boddeke E, van der Valk P, van Noort JM, Amor S (2013). "La alfa-B-cristalina induce una respuesta microglial antiviral e inmunorreguladora en lesiones de esclerosis múltiple preactiva". J Neuropathol Exp Neurol . 72 (10): 970–9. doi : 10.1097/NEN.0b013e3182a776bf . PMID  24042199.
  9. ^ Ontaneda; et al. (noviembre de 2014). "Identificación del inicio de la lesión por esclerosis múltiple: un estudio DTI en serie". J Neuroimagen . 24 (6): 569–76. doi :10.1111/jon.12082. PMC 4221810 . PMID  25370339. 
  10. ^ ab Goodkin DE, Rooney WD, Sloan R, et al. (Diciembre de 1998). "Un estudio seriado de nuevas lesiones de EM y la sustancia blanca de la que surgen". Neurología . 51 (6): 1689–97. doi :10.1212/wnl.51.6.1689. PMID  9855524. S2CID  21375563. Archivado desde el original el 22 de mayo de 2008 . Consultado el 28 de septiembre de 2008 .
  11. ^ Tallantyre EC, Bø L, Al-Rawashdeh O, Owens T, Polman CH, Lowe JS, Evangelou N (abril de 2010). "Evidencia clínico-patológica de que la pérdida axonal es la base de la discapacidad en la esclerosis múltiple progresiva". Multiesclerótica . 16 (4): 406–411. doi :10.1177/1352458510364992. PMID  20215480. S2CID  8176814.
  12. ^ abc Lassmann Hans (2014). "Esclerosis múltiple: lecciones de la neuropatología molecular". Neurología Experimental . 262 : 2–7. doi :10.1016/j.expneurol.2013.12.003. PMID  24342027. S2CID  25337149.
  13. ^ Lassmann H, Brück W, Lucchinetti CF (abril de 2007). "La inmunopatología de la esclerosis múltiple: una visión general". Patol cerebral . 17 (2): 210–8. doi : 10.1111/j.1750-3639.2007.00064.x . PMC 8095582 . PMID  17388952. S2CID  20047423. 
  14. ^ Pirko I, Lucchinetti CF, Sriram S, Bakshi R (febrero de 2007). "Implicación de la materia gris en la esclerosis múltiple". Neurología . 68 (9): 634–42. doi :10.1212/01.wnl.0000250267.85698.7a. PMID  17325269. S2CID  40321377.
  15. ^ Meinl E, Krumbholz M, Derfuss T, Junker A, Hohlfeld R (noviembre de 2008). "Compartimentación de la inflamación en el SNC: un mecanismo importante que impulsa la esclerosis múltiple progresiva". J Neurol Ciencias . 274 (1–2): 42–4. doi :10.1016/j.jns.2008.06.032. PMID  18715571. S2CID  34995402.
  16. ^ Brosnan CF, Raine CS (2013). "Revisión del astrocito en la esclerosis múltiple". Glía . 61 (4): 453–465. doi :10.1002/glia.22443. PMID  23322421. S2CID  43783397.
  17. ^ Kirov I, Patil V, Babb J, Rusinek H, Herbert J, Gonen O (junio de 2009). "La espectroscopia de resonancia magnética indica actividad de esclerosis múltiple difusa durante la remisión". J. Neurol. Neurocirugía. Psiquiatría . 80 (12): 1330–6. doi :10.1136/jnnp.2009.176263. PMC 2900785 . PMID  19546105. 
  18. ^ ab Shinji Oki (marzo de 2018). "Nuevos mecanismos de inflamación crónica en la esclerosis múltiple secundaria progresiva". Neuroinmunología . 9 (T1): 13-19. doi : 10.1111/cen3.12437 .
  19. ^ Serafini B, Rosicarelli B, Franciotta D, Magliozzi R, Reynolds R, Cinque P, Andreoni L, Trivedi P, Salvetti M, Faggioni A, Aloisi F (noviembre de 2007). "Infección desregulada por el virus de Epstein-Barr en el cerebro de la esclerosis múltiple". Revista de Medicina Experimental . 204 (12): 2899–2912. doi :10.1084/jem.20071030. PMC 2118531 . PMID  17984305. 
  20. ^ F. Quintana et al., Los patrones de anticuerpos séricos específicos detectados con matrices de antígenos están asociados con el desarrollo de la EM en pacientes pediátricos, Neurología, 2012. Disponible gratuitamente en [1] Archivado el 6 de junio de 2022 en Wayback Machine.
  21. ^ Aprovechamiento del valor clínico de los biomarcadores en la EM, International Journal of MS care, junio de 2012 [2]
  22. ^ Chen Y, Popko B (2018). "Los cristales de colesterol impiden la reparación de los nervios". Ciencia . 359 (6376): 635–636. Código Bib : 2018 Ciencia... 359..635C. doi : 10.1126/ciencia.aar7369. PMID  29439228. S2CID  3257111.
  23. ^ Cantuti-Castelvetri L, Fitzner D, Bosch-Queralt M, Weil MT, Su M, Sen P, Ruhwedel T, Mitkovski M, Trendelenburg G, Lütjohann D, Möbius W, Simons M (2018). "La eliminación defectuosa del colesterol limita la remielinización en el sistema nervioso central envejecido". Ciencia . 359 (6376): 684–688. Código Bib : 2018 Ciencia... 359..684C. doi : 10.1126/ciencia.aan4183 . hdl :21.11116/0000-0000-2F49-B. PMID  29301957.
  24. ^ Lucchinetti CF, Brück W, Rodríguez M, Lassmann H (julio de 1996). "Los patrones distintos de la patología de la esclerosis múltiple indican heterogeneidad en la patogénesis". Patol cerebral . 6 (3): 259–74. doi :10.1111/j.1750-3639.1996.tb00854.x. PMC 7161824 . PMID  8864283. 
  25. ^ Holmes, Nick (15 de noviembre de 2001). "Patología de la Parte 1B: Conferencia 11 - El sistema del complemento". Archivado desde el original el 9 de enero de 2006 . Consultado el 10 de mayo de 2006 .
  26. ^ Lucchinetti C, Brück W, Parisi J, Scheithauer B, Rodriguez M, Lassmann H (diciembre de 1999). "Un análisis cuantitativo de oligodendrocitos en lesiones de esclerosis múltiple: un estudio de 113 casos". Cerebro . 122 (12): 2279–2295. doi : 10.1093/cerebro/122.12.2279 . PMID  10581222.
  27. ^ Kale N, Pittock SJ, Lennon VA y col. (octubre de 2009). "Patología de la esclerosis múltiple de patrón humoral II no asociada a neuromielitis óptica IgG". Arco Neurol . 66 (10): 1298–9. doi :10.1001/archneurol.2009.199. PMC 2767176 . PMID  19822791. 
  28. ^ Wilner AN, Goodman (marzo de 2000). "Algunos pacientes con EM tienen respuestas" espectaculares "al intercambio de plasma". Reseñas de neurología . 8 (3). Archivado desde el original el 23 de febrero de 2001 . Consultado el 5 de mayo de 2006 .
  29. ^ Srivastava, Rajneesh; Aslam, Mahoma; Kalluri, Sudhakar Reddy; Schirmer, Lucas; Dólar, Dorotea; Tackenberg, Björn; Rothhammer, Veit; Chan, Andrés; Oro, Ralf; Berthele, Achim; Bennett, Jeffrey L.; Korn, Thomas; Hemmer, Bernhard (2012). "Canal de potasio KIR4.1 como objetivo inmunológico en la esclerosis múltiple". Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 367 (2): 115–23. doi :10.1056/NEJMoa1110740. PMC 5131800 . PMID  22784115. 
  30. ^ Ayoglu, Burcu; Mitsios, Nicolás; Kockum, Ingrid; Khademi, Mohsen; Zandiano, Arash; Sjoberg, Ronald; Forsström, Björn; Bredenberg, Johan; Lima Bomfim, Izaura; Holmgren, Erik; Grönlund, Hans; Guerreiro-Cacais, André Ortlieb; Abdelmagid, Nada; Uhlén, Mathías; Waterboer, Tim; Alfredsson, Lars; Mulder, enero; Schwenk, Jochen M.; Olsson, Tomás; Nilsson, Peter (2016). "Anoctamin 2 identificada como una diana autoinmune en la esclerosis múltiple". Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias . 113 (8): 2188–2193. Código Bib : 2016PNAS..113.2188A. doi : 10.1073/pnas.1518553113 . PMC 4776531 . PMID  26862169. 
  31. ^ Spadaro Melania; et al. (2015). "Histopatología y evolución clínica de la encefalomielitis asociada a anticuerpos MOG". Anales de neurología clínica y traslacional . 2 (3): 295–301. doi :10.1002/acn3.164. PMC 4369279 . PMID  25815356. 
  32. ^ Jarius S, Metz I, König FB, Ruprecht K, Reindl M, Paul F, Brück W, Wildemann B (11 de febrero de 2016). "Detección de MOG-IgG y otros 27 autoanticuerpos antigliales y antineuronales en 'esclerosis múltiple de patrón II' y hallazgos de biopsia cerebral en un caso positivo para MOG-IgG". Multiesclerótica . 22 (12): 1541-1549. doi :10.1177/1352458515622986. PMID  26869529. S2CID  1387384.
  33. ^ ab Planas Raquel; et al. (2015). "Papel central de los linfocitos Th2 / Tc2 en las lesiones de esclerosis múltiple de patrón II". Anales de neurología clínica y traslacional . 2 (9): 875–893. doi :10.1002/acn3.218. PMC 4574806 . PMID  26401510. 
  34. ^ Antel JP, Ludwin SK, Bar-Or A (2015). "Secuenciación de la heterogeneidad inmunopatológica en la esclerosis múltiple". Anales de neurología clínica y traslacional . 2 (9): 873–874. doi :10.1002/acn3.230. PMC 4574805 . PMID  26401509. 
  35. ^ Barnett MH, Prineas JW (abril de 2004). "Esclerosis múltiple recurrente y remitente: patología de la lesión recién formada" (PDF) . Anales de Neurología . 55 (4): 458–68. doi :10.1002/ana.20016. PMID  15048884. S2CID  5659495. Archivado desde el original (PDF) el 29 de octubre de 2013 . Consultado el 28 de octubre de 2009 .
  36. ^ Marik, C.; Fieltros, PA; Bauer, J.; Lassmann, H.; Smith, KJ (2007). "Génesis de la lesión en un subconjunto de pacientes con esclerosis múltiple: ¿un papel de la inmunidad innata?". Cerebro . 130 (11): 2800–2815. doi : 10.1093/cerebro/awm236. PMC 2981817 . PMID  17956913. 
  37. ^ Hardy TA, Tobin WO, Lucchinetti CF (2016). "Explorando la superposición entre esclerosis múltiple, desmielinización tumefactiva y esclerosis concéntrica de Baló". Revista de esclerosis múltiple . 22 (8): 986–992. doi :10.1177/1352458516641776. PMID  27037180. S2CID  3810418.{{cite journal}}: Mantenimiento CS1: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  38. ^ Breij EC, Brink BP, Veerhuis R, et al. (2008). "Homogeneidad de lesiones desmielinizantes activas en la esclerosis múltiple establecida". Anales de Neurología . 63 (1): 16-25. doi :10.1002/ana.21311. PMID  18232012. S2CID  205340842.
  39. ^ Michael H. Barnett; John W. Prineas (2004). "Esclerosis múltiple recurrente y remitente: patología de la lesión recién formada" (PDF) . Anales de Neurología . 55 (1): 458–468. doi :10.1002/ana.20016. PMID  15048884. S2CID  5659495.
  40. ^ Brück W, Popescu B, Lucchinetti CF, Markovic-Plese S, Gold R, Thal DR, Metz I (septiembre de 2012). "Las lesiones de neuromielitis óptica pueden informar el debate sobre la heterogeneidad de la esclerosis múltiple". Ann Neurol . 72 (3): 385–94. doi :10.1002/ana.23621. PMID  23034911. S2CID  1662420.
  41. ^ Arnold P, Mojumder D, Detoledo J, Lucius R, Wilms H (febrero de 2014). "Procesos fisiopatológicos en la esclerosis múltiple: centrarse en el factor 2 relacionado con el factor nuclear eritroide-2 y las vías emergentes". Clín Farmacol . 6 : 35–42. doi : 10.2147/CPAA.S35033 . PMC 3938468 . PMID  24591852. 
  42. ^ Jarius S, König FB, Metz I, Ruprecht K, Paul F, Brück W, Wildemann B (29 de agosto de 2017). "La EM de patrón II y III son entidades distintas de la EM de patrón I: evidencia del análisis del líquido cefalorraquídeo". J Neuroinflamación . 14 (1): 171. doi : 10.1186/s12974-017-0929-z . PMC 5576197 . PMID  28851393. 
  43. ^ Quintana FJ, Farez MF, Viglietta V, et al. (Diciembre de 2008). "Las micromatrices de antígenos identifican firmas únicas de autoanticuerpos séricos en subtipos clínicos y patológicos de esclerosis múltiple". Proc Natl Acad Sci Estados Unidos . 105 (48): 18889–94. Código Bib : 2008PNAS..10518889Q. doi : 10.1073/pnas.0806310105 . PMC 2596207 . PMID  19028871. 
  44. ^ Mahad D, Ziabreva I, Lassmann H, Turnbull D (2008). "Defectos mitocondriales en lesiones agudas de esclerosis múltiple". Cerebro . 131 (parte 7): 1722–35. doi : 10.1093/cerebro/awn105. PMC 2442422 . PMID  18515320. 
  45. ^ Coles AJ, Wing MG, Molyneux P, Paolillo A, Davie CM, Hale G, et al. (1999). "El tratamiento con anticuerpos monoclonales expone tres mecanismos subyacentes al curso clínico de la esclerosis múltiple". Ann Neurol . 46 (3): 296–304. doi :10.1002/1531-8249(199909)46:3<296::AID-ANA4>3.0.CO;2-#. PMID  10482259. S2CID  13969069.
  46. ^ Witte ME, Mahad DJ, Lassmann H, Horsen J (2014). "La disfunción mitocondrial contribuye a la neurodegeneración en la esclerosis múltiple". Tendencias en Medicina Molecular . 20 (3): 179–187. doi :10.1016/j.molmed.2013.11.007. PMID  24369898.
  47. ^ ab Wang Zhe; et al. (2016). "Receptor nuclear NR1H3 en la esclerosis múltiple familiar". Neurona . 90 (5): 948–954. doi :10.1016/j.neuron.2016.04.039. PMC 5092154 . PMID  27253448. 
  48. ^ Abdelhak A, Weber MS, Tumani H (2017). "Esclerosis múltiple primaria progresiva: armar el rompecabezas". Frente. Neurol . 8 : 8–234. doi : 10.3389/fneur.2017.00234 . PMC 5449443 . PMID  28620346. 
  49. ^ Sivakolundu, Dinesh K.; Hansen, Madison R.; Oeste, Kathryn L.; Wang, Yeqi; Stanley, Thomas; Wilson, Andrés; McCreary, Morgan; Turner, Monroe P.; Pinho, Marco C.; Newton, Braeden D.; Guo, Xiaohu; Rypma, Bart; Okuda, Darin T. (27 de enero de 2019). "La caracterización fisiológica y el fenotipado de lesiones tridimensionales informan la capacidad de remielinización en la esclerosis múltiple". Revista de neuroimagen . 29 (5): 605–614. doi :10.1111/jon.12633. PMID  31148298. S2CID  171094100 - a través de la biblioteca en línea de Wiley.
  50. ^ Allen IV, McQuaid S, Mirakhur M, Nevin G (2001). "Anomalías patológicas en la sustancia blanca de apariencia normal en la esclerosis múltiple". Ciencias Neurológicas . 22 (2): 141-144. doi :10.1007/s100720170012. PMID  11603615. S2CID  26091720.
  51. ^ Tsunoda I, Fujinami RS (2002). "Modelos de adentro hacia afuera versus afuera hacia adentro para la desmielinización inducida por virus: daño axonal que desencadena la desmielinización". Inmunopatol Springer Semin . 24 (2): 105–25. doi :10.1007/s00281-002-0105-z. PMC 7079941 . PMID  12503060. 
  52. ^ Zrzavy T, Hametner S, Wimmer I, Butovsky O, Weiner HL, Lassmann H (2017). "Pérdida de microglía 'homeostática' y patrones de su activación en la esclerosis múltiple activa". Cerebro . 140 (7): 1900-1913. doi : 10.1093/cerebro/awx113. PMC 6057548 . PMID  28541408. 
  53. ^ Werring DJ, Brassat D, Droogan AG y col. (Agosto de 2000). "La patogénesis de las lesiones y los cambios de la sustancia blanca de apariencia normal en la esclerosis múltiple: un estudio de resonancia magnética de difusión en serie". Cerebro . 123 (8): 1667–76. doi : 10.1093/cerebro/123.8.1667. PMID  10908196.
  54. ^ Schmid, Andrés; Hochberg, Alexandra; Berghoff, Martín; Schlegel, Jutta; Karrasch, Thomas; Kaps, Manfred; Schäffler, Andreas (2016). "Cuantificación y regulación de adipsina en líquido cefalorraquídeo (LCR) humano". Endocrinología Clínica . 84 (2): 194-202. doi :10.1111/cen.12856. PMID  26186410. S2CID  20283115.
  55. ^ Irlanda, Sara J.; Guzmán, Alyssa A.; Frohman, Elliot M.; Monson, Nancy L. (2016). "Las células B de pacientes con esclerosis múltiple remitente recurrente respaldan las respuestas Th17 específicas de neuroantígeno". Revista de Neuroinmunología . 291 : 46–53. doi :10.1016/j.jneuroim.2015.11.022. PMID  26857494. S2CID  35092041.
  56. ^ Alireza Minagar y J Steven Alexander, Alteración de la barrera hematoencefálica en la esclerosis múltiple [3] Archivado el 1 de octubre de 2011 en Wayback Machine.
  57. ^ ab Correale, Jorge; Andrés Villa (24 de julio de 2006). "La barrera hematoencefálica en la esclerosis múltiple: funciones funcionales y orientación terapéutica". Autoinmunidad . 40 (2): 148–160. doi :10.1080/08916930601183522. PMID  17453713. S2CID  20027248.
  58. ^ Cristante E, McArthur S, Mauro C, Maggioli E, Romero IA, Wylezinska-Arridge M, Couraud PO, Lopez-Tremoleda J, Christian HC, Weksler BB, Malaspina A, Solito E (15 de enero de 2013). "Identificación de un regulador endógeno esencial de la integridad de la barrera hematoencefálica y sus implicaciones patológicas y terapéuticas". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 110 (3): 832–841. Código Bib : 2013PNAS..110..832C. doi : 10.1073/pnas.1209362110 . PMC 3549094 . PMID  23277546. 
  59. ^ Prat, Elisabetta; Roland Martin (marzo-abril de 2002). "La inmunopatogénesis de la esclerosis múltiple". Revista de Investigación y Desarrollo en Rehabilitación . 39 (2): 187–99. PMID  12051463.
  60. ^ ab Gray E, Thomas TL, Betmouni S, Scolding N, Love S (septiembre de 2008). "Elevación de metaloproteinasa-9 de matriz y degradación de redes perineuronales en placas de esclerosis múltiple cerebrocortical". J Neuropathol Exp Neurol . 67 (9): 888–99. doi : 10.1097/NEN.0b013e318183d003 . PMID  18716555.
  61. ^ Pronto D, Tozer DJ, Altmann DR, Tofts PS, Miller DH (2007). "Cuantificación de la alteración sutil de la barrera hematoencefálica en lesiones que no realzan en la esclerosis múltiple: un estudio de subtipos de enfermedades y lesiones". Esclerosis múltiple . 13 (7): 884–94. doi :10.1177/1352458507076970. PMID  17468443. S2CID  25246162.
  62. ^ Minagar A, Jy W, Jiménez JJ, Alexander JS (2006). "La esclerosis múltiple como enfermedad vascular". Neurol. Res . 28 (3): 230–5. doi :10.1179/016164106X98080. PMID  16687046. S2CID  16896871.
  63. ^ Washington R, Burton J, Todd RF 3rd, Newman W, Dragovic L, Dore-Duffy P (enero de 1994). "Expresión de antígenos de activación de células endoteliales inmunológicamente relevantes en microvasos aislados del sistema nervioso central de pacientes con esclerosis múltiple". Ana. Neurol . 35 (1): 89–97. doi :10.1002/ana.410350114. PMID  7506877. S2CID  24330062.
  64. ^ Allen; et al. (2001). "Anomalías patológicas en la sustancia blanca de apariencia normal en la esclerosis múltiple". Ciencia neuronal . 22 (2): 141–4. doi :10.1007/s100720170012. PMID  11603615. S2CID  26091720.
  65. ^ Shinohara RT, Crainiceanu CM, Caffo BS, Gaitán MI, Reich DS (mayo de 2011). "Cuantificación de la dinámica de la barrera hematoencefálica basada en componentes principales en toda la población en la esclerosis múltiple". NeuroImagen . 57 (4): 1430–46. doi : 10.1016/j.neuroimage.2011.05.038. PMC 3138825 . PMID  21635955. 
  66. ^ Pan W, Hsuchou H, Yu C, Kastin AJ (2008). "Permeación de IL15 transmitida por la sangre a través de la barrera hematoencefálica y el efecto del LPS". J. Neuroquímica . 106 (1): 313–9. doi :10.1111/j.1471-4159.2008.05390.x. PMC 3939609 . PMID  18384647. 
  67. ^ Reijerkerk A, Kooij G, van der Pol SM, Leyen T, van Het Hof B, Couraud PO, Vivien D, Dijkstra CD, de Vries HE (2008). "El activador del plasminógeno de tipo tisular es un regulador de la diapédesis de los monocitos a través de la barrera endotelial del cerebro". Revista de Inmunología . 181 (5): 3567–74. doi : 10.4049/jimmunol.181.5.3567 . PMID  18714030.
  68. ^ Malik M, Chen YY, Kienzle MF, Tomkowicz BE, Collman RG, Ptasznik A (octubre de 2008). "La migración de monocitos y la unión mediada por LFA-1 al endotelio microvascular cerebral está regulada por SDF-1α a través de Lyn quinasa". Revista de Inmunología . 181 (7): 4632–7. doi :10.4049/jimmunol.181.7.4632. PMC 2721474 . PMID  18802065. 
  69. ^ Petry KG, Boiziau C, Dousset V, Brochet B (2007). "Imágenes por resonancia magnética de la infiltración de macrófagos en el cerebro humano". Neuroterapéutica . 4 (3): 434–42. doi : 10.1016/j.nurt.2007.05.005 . PMC 7479730 . PMID  17599709. 
  70. ^ Boz C, Ozmenoglu M, Velioglu S, et al. (febrero de 2006). "Matriz metaloproteinasa-9 (MMP-9) e inhibidor tisular de la matriz metaloproteinasa (TIMP-1) en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente tratados con interferón beta". Clin Neurol Neurocirugía . 108 (2): 124–8. doi :10.1016/j.clineuro.2005.01.005. PMID  16412833. S2CID  22541507.
  71. ^ Waubant E (2006). "Biomarcadores indicativos de alteración de la barrera hematoencefálica en la esclerosis múltiple". Dis. Marcadores . 22 (4): 235–44. doi : 10.1155/2006/709869 . PMC 3850823 . PMID  17124345. 
  72. ^ ab /topic228 .htm# Esclerosis múltiple en eMedicine
  73. ^ Elovaara I, Ukkonen M, Leppäkynnäs M, et al. (Abril de 2000). "Moléculas de adhesión en la esclerosis múltiple: relación con los subtipos de enfermedad y la terapia con metilprednisolona". Arco. Neurol . 57 (4): 546–51. doi : 10.1001/archneur.57.4.546 . PMID  10768630.
  74. ^ Alexandre Prat, Nicole Beaulieu, Sylvain-Jacques Desjardins, Nuevo objetivo terapéutico para el tratamiento de la esclerosis múltiple, enero de 2008 Archivado el 16 de mayo de 2011 en la Wayback Machine.
  75. ^ McCandless EE, Piccio L, Woerner BM y col. (Marzo de 2008). "La expresión patológica de CXCL12 en la barrera hematoencefálica se correlaciona con la gravedad de la esclerosis múltiple". Soy J Pathol . 172 (3): 799–808. doi : 10.2353/ajpath.2008.070918. PMC 2258272 . PMID  18276777. 
  76. ^ Moll NM, Cossoy MB, Fisher E y col. (Enero de 2009). "Las imágenes se correlacionan con la acumulación de leucocitos y CXCR4/CXCR12 en la esclerosis múltiple". Arco. Neurol . 66 (1): 44–53. doi :10.1001/archneurol.2008.512. PMC 2792736 . PMID  19139298. 
  77. ^ Michałowska-Wender G, Losy J, Biernacka-Łukanty J, Wender M (2008). "Impacto del tratamiento con metilprednisolona en la expresión de la proteína inflamatoria de macrófagos 3alfa y quimioatrayente de linfocitos B en suero de pacientes con esclerosis múltiple" (PDF) . Representante Farmacéutico . 60 (4): 549–54. PMID  18799824.
  78. ^ Steinman L (mayo de 2009). "Un trío molecular en recaída y remisión en la esclerosis múltiple". Inmunología de Reseñas de la Naturaleza . 9 (6): 440–7. doi :10.1038/nri2548. PMID  19444308. S2CID  36182621.
  79. ^ Waubant E (2006). "Biomarcadores indicativos de alteración de la barrera hematoencefálica en la esclerosis múltiple". Marcadores de enfermedades . 22 (4): 235–44. doi : 10.1155/2006/709869 . PMC 3850823 . PMID  17124345. 
  80. ^ Sanguijuela S, Kirk J, Plumb J, McQuaid S (2007). "Anomalías endoteliales persistentes y fuga de la barrera hematoencefálica en la esclerosis múltiple progresiva primaria y secundaria". Neuropatol. Aplica. Neurobiol . 33 (1): 86–98. doi : 10.1111/j.1365-2990.2006.00781.x . PMID  17239011. S2CID  23431213.
  81. ^ Kean R, Spitsin S, Mikheeva T, Scott G, Hooper D (2000). "El ácido úrico eliminador de peroxinitrito previene la invasión de células inflamatorias en el sistema nervioso central en la encefalomielitis alérgica experimental mediante el mantenimiento de la integridad de la barrera hematoencefálica del sistema nervioso central". Revista de Inmunología . 165 (11): 6511–8. doi : 10.4049/jimmunol.165.11.6511 . PMID  11086092.
  82. ^ Rentzos M, Nikolaou C, Anagnostouli M, Rombos A, Tsakanikas K, Economou M, Dimitrakopoulos A, Karouli M, Vassilopoulos D (2006). "Ácido úrico sérico y esclerosis múltiple". Neurología Clínica y Neurocirugía . 108 (6): 527–31. doi :10.1016/j.clineuro.2005.08.004. PMID  16202511. S2CID  43593334.
  83. ^ van Horssen J, Brink BP, de Vries HE, van der Valk P, Bø L (abril de 2007). "La barrera hematoencefálica en lesiones corticales de esclerosis múltiple". J Neuropathol Exp Neurol . 66 (4): 321–8. doi : 10.1097/nen.0b013e318040b2de . PMID  17413323.
  84. ^ Guerrero AL, Martín-Polo J, Laherrán E, et al. (Abril de 2008). "Variación de los niveles séricos de ácido úrico en la esclerosis múltiple durante las recaídas y el tratamiento inmunomodulador". EUR. J. Neurol . 15 (4): 394–7. doi :10.1111/j.1468-1331.2008.02087.x. PMID  18312403. S2CID  32529370.
  85. ^ J. William Brown y otros. En las primeras etapas de la esclerosis múltiple se produce un gradiente periventricular anormal en la relación de transferencia de magnetización. Neurología 2016; vol. 86 núm. 16 Suplemento S41.002
  86. ^ ab Varga AW, Johnson G, Babb JS, Herbert J, Grossman RI, Inglese M (julio de 2009). "Las anomalías hemodinámicas de la materia blanca preceden a los cambios de la materia gris subcortical en la esclerosis múltiple". J. Neurol. Ciencia . 282 (1–2): 28–33. doi :10.1016/j.jns.2008.12.036. PMC 2737614 . PMID  19181347. 
  87. ^ Universidad de Zurich (11 de octubre de 2018). Se descubre un vínculo entre la flora intestinal y la esclerosis múltiple. Noticias de neurociencia. Consultado el 11 de octubre de 2018.
  88. ^ Planas R, Santos R, Tomas-Ojer P, Cruciani C, Lutterotti A, Faigle W, Schaeren-Wiemers N, Espejo C, Eixarch H, Pinilla C, Martin R, Sospedra M (2018). "La GDP-l-fucosa sintasa es un autoantígeno específico de células T CD4 + en pacientes DRB3 * 02:02 con esclerosis múltiple" (PDF) . Medicina traslacional de la ciencia . 10 (462): comer4301. doi : 10.1126/scitranslmed.aat4301 . PMID  30305453. S2CID  52959112.{{cite journal}}: Mantenimiento CS1: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  89. ^ Kremer; et al. (2019). "La proteína de la envoltura pHERV-W alimenta el daño de los axones mielinizados dependiente de las células microgliales en la esclerosis múltiple". PNAS . 116 (30): 15216–15225. Código Bib : 2019PNAS..11615216K. doi : 10.1073/pnas.1901283116 . PMC 6660731 . PMID  31213545. 
  90. ^ LisakRP (2019). "Proteína de la envoltura del retrovirus humano pHEV-W y patogénesis de la esclerosis múltiple". PNAS . 116 (30): 14791–14793. Código Bib : 2019PNAS..11614791L. doi : 10.1073/pnas.1909786116 . PMC 6660775 . PMID  31289223. 
  91. ^ Hans-Peter Hartung et al, Eficacia y seguridad de temelimab, un anticuerpo antagonista de la proteína env del retrovirus endógeno humano tipo W, en participantes con esclerosis múltiple remitente recurrente: un ensayo clínico de fase 2b, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo , The Lancet 17 de mayo de 2019 [4]
  92. ^ Lassmann H (julio de 2005). "Patología de la esclerosis múltiple: evolución de conceptos patogénicos". Patología Cerebral . 15 (3): 217–22. doi :10.1111/j.1750-3639.2005.tb00523.x. PMC 8095927 . PMID  16196388. S2CID  8342303. [ se necesita verificación ]
  93. ^ Putnam, TJ (1937) Evidencia de oclusión vascular en la esclerosis múltiple
  94. ^ Walter U, Wagner S, Horowski S, Benecke R, Zettl UK (septiembre de 2009). "Los hallazgos de la ecografía cerebral transcraneal predicen la progresión de la enfermedad en la esclerosis múltiple". Neurología . 73 (13): 1010–7. doi :10.1212/WNL.0b013e3181b8a9f8. PMID  19657105. S2CID  42295275.
  95. ^ Leech S, Kirk J, Plumb J, McQuaid S (febrero de 2007). "Anomalías endoteliales persistentes y fuga de la barrera hematoencefálica en la esclerosis múltiple progresiva primaria y secundaria". Neuropatol. Aplica. Neurobiol . 33 (1): 86–98. doi : 10.1111/j.1365-2990.2006.00781.x . PMID  17239011. S2CID  23431213.
  96. ^ Ge Y, Zohrabian VM, Grossman RI (2008). "MRI 7T: nueva visión de las anomalías microvasculares en la esclerosis múltiple". Archivos de Neurología . 65 (6): 812–6. doi :10.1001/archneur.65.6.812. PMC 2579786 . PMID  18541803. 
  97. ^ Filippi M, Comi G (2004). "Daños de apariencia normal en la materia blanca y gris en la esclerosis múltiple. Reseña del libro". AJNR . 27 (4): 945–946.
  98. ^ Qiu W, Raven S, Wu JS, Carroll WM, Mastaglia FL, Kermode AG (marzo de 2010). "Lesiones medulares en forma de cuña en la esclerosis múltiple". Revista de Ciencias Neurológicas . 290 (1–2): 190–3. doi :10.1016/j.jns.2009.12.017. PMID  20056253. S2CID  37956361.
  99. ^ Gutiérrez J, Linares-Palomino J, López-Espada C, Rodríguez M, Ros E, Piédrola G, del C, Maroto M (2001). "ADN de Chlamydia pneumoniae en la pared arterial de pacientes con enfermedad vascular periférica". Infección . 29 (4): 196–200. doi :10.1007/s15010-001-1180-0. hdl : 10481/88081 . PMID  11545479. S2CID  11195241.
  100. ^ ab Zamboni P, Galeotti R, Menegatti E, et al. (Abril de 2009). "Insuficiencia venosa cerebroespinal crónica en pacientes con esclerosis múltiple". J. Neurol. Neurocirugía. Psiquiatría . 80 (4): 392–9. doi :10.1136/jnnp.2008.157164. PMC 2647682 . PMID  19060024. 
  101. ^ ab Khan O, Filippi M, Freedman MS y col. (Marzo de 2010). "Insuficiencia venosa cerebroespinal crónica y esclerosis múltiple". Anales de Neurología . 67 (3): 286–90. CiteSeerX 10.1.1.606.8269 . doi :10.1002/ana.22001. PMID  20373339. S2CID  16580847. Archivado desde el original el 23 de noviembre de 2010. 
  102. ^ Bryce Weir (2010). "EM, ¿una etiología vascular?". Poder. J. Neurol. Ciencia . 37 (6): 745–757. doi : 10.1017/s0317167100051404 . PMID  21059535. S2CID  1447729.
  103. ^ Bartolomei I, et al. (Abril de 2010). "Patrones hemodinámicos en la insuficiencia venosa cerebroespinal crónica en la esclerosis múltiple. Correlación de los síntomas de inicio y curso clínico". Int. Angiol . 29 (2): 183–8. PMID  20351667.
  104. ^ Zamboni P, Menegatti E, Bartolomei I y col. (noviembre de 2007). "Hemodinámica venosa intracraneal en la esclerosis múltiple". Curr Neurovasc Res . 4 (4): 252–8. doi :10.2174/156720207782446298. PMID  18045150.
  105. ^ Zamboni P, Galeotti R, Menegatti E, et al. (Abril de 2009). "Insuficiencia venosa cerebroespinal crónica en pacientes con esclerosis múltiple". J. Neurol. Neurocirugía. Psiquiatría . 80 (4): 392–9. doi :10.1136/jnnp.2008.157164. PMC 2647682 . PMID  19060024. 
  106. ^ Lee AB, Laredo J, Neville R (abril de 2010). "Antecedentes embriológicos de malformación venosa troncular en las vías venosas extracraneales como causa de insuficiencia venosa cerebroespinal crónica" (PDF) . Int Angiol . 29 (2): 95-108. PMID  20351665. Archivado desde el original (PDF) el 4 de julio de 2010.
  107. ^ Al-Omari MH, Rousan LA (abril de 2010). "Morfología y hemodinámica de la vena yugular interna en pacientes con esclerosis múltiple". Int Angiol . 29 (2): 115–20. PMID  20351667.
  108. ^ Krogias C, Schröder A, Wiendl H, Hohlfeld R, Gold R (abril de 2010). "["Insuficiencia venosa cerebroespinal crónica "y esclerosis múltiple: análisis crítico y primera observación en una cohorte no seleccionada de pacientes con EM.]". Nervenarzt . 81 (6): 740–6. doi :10.1007/s00115-010-2972-1. PMID  20386873. S2CID  115894763.
  109. ^ Doepp F, Paul F, Valdueza JM, Schmierer K, Schreiber SJ (agosto de 2010). "Sin congestión venosa cerebrocervical en pacientes con esclerosis múltiple". Anales de Neurología . 68 (2): 173–83. doi : 10.1002/ana.22085 . PMID  20695010. S2CID  17142252.
  110. ^ Sundström P, Wåhlin A, Ambarki K, Birgander R, Eklund A, Malm J (2010). "Flujo de líquido venoso y cefalorraquídeo en la esclerosis múltiple: un estudio de casos y controles". Anales de Neurología . 68 (2): 255–259. doi :10.1002/ana.22132. PMID  20695018. S2CID  8032779.
  111. ^ Damadian RV, Chu D. El posible papel del traumatismo craneocervical y la hidrodinámica anormal del LCR en la génesis de la esclerosis múltiple, 2011, [5]
  112. ^ Zamboni; et al. (2010). "La dinámica del LCR y el volumen cerebral en la esclerosis múltiple están asociados con anomalías del flujo venoso extracraneal". Int Angiol . 29 (2): 140–8. PMID  20351670.
  113. ^ Raymond V. Damadian y David Chu, El posible papel del traumatismo craneocervical y la hidrodinámica anormal del LCR en la génesis de la esclerosis múltiple [6] [7] [8]
  114. ^ Robert P, et al. (2012). "Los productos secretores de las células B de la esclerosis múltiple son citotóxicos para la oligodendroglia in vitro". Revista de Neuroinmunología . 246 (1–2): 85–95. doi :10.1016/j.jneuroim.2012.02.015. PMID  22458983. S2CID  36221841.
  115. ^ Ilana Katz Sand y col. El LCR de pacientes con EM induce disfunción mitocondrial en cultivos neuronales amielínicos, Neurología , 12 de febrero de 2013; 80 (Resúmenes de reuniones 1): P05.179
  116. ^ Lassmann H (2019). "Mecanismos patogénicos asociados a diferentes cursos clínicos de esclerosis múltiple". Frente Inmunol . 9 : 3116. doi : 10.3389/fimmu.2018.03116 . PMC 6335289 . PMID  30687321. 
  117. ^ Alcázar A, Regidor I, Masjuan J, Salinas M, Alvarez-Cermeño JC (abril de 2000). "Daño axonal inducido por líquido cefalorraquídeo de pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente". J Neuroinmunol . 104 (1): 58–67. doi :10.1016/s0165-5728(99)00225-8. PMID  10683515. S2CID  39308295.
  118. ^ Álvarez-Cermeño JC, Cid C, Regidor I, Masjuan J, Salinas-Aracil M, Alcázar-González A (2002). "El efecto del líquido cefalorraquídeo en el cultivo de neuronas: implicaciones en la patogénesis de la esclerosis múltiple". Rev Neurol . 35 (10): 994–7. PMID  12436405.
  119. ^ Cid C, Alvarez-Cermeño JC, Camafeita E, Salinas M, Alcázar A (febrero de 2004). "Los anticuerpos reactivos a la proteína de choque térmico 90 inducen la muerte de las células precursoras de oligodendrocitos en cultivo. Implicaciones para la desmielinización en la esclerosis múltiple". FASEB J. 18 (2): 409–11. doi : 10.1096/fj.03-0606fje . PMID  14688203. S2CID  25028369.
  120. ^ Tiwari-Woodruff SK, Myers LW, Bronstein JM (agosto de 2004). "La inmunoglobulina G del líquido cefalorraquídeo promueve la migración de células progenitoras de oligodendrocitos". J. Neurosci. Res . 77 (3): 363–6. doi :10.1002/jnr.20178. PMID  15248292. S2CID  24586153.{{cite journal}}: Mantenimiento CS1: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  121. ^ Cristofanilli M, Cymring B, Lu A, Rosenthal H, Sadiq SA (octubre de 2013). "El líquido cefalorraquídeo derivado de pacientes con esclerosis múltiple progresiva promueve la diferenciación neuronal y oligodendroglial de células precursoras neurales humanas in vitro". Neurociencia . 250 : 614–21. doi :10.1016/j.neuroscience.2013.07.022. PMID  23876320. S2CID  23241423.
  122. ^ Cristofanilli, Massimiliano; Rosenthal, Hannah; Cymring, Bárbara; Gratch, Daniel; Pagano, Benjamín; Xie, Boxun; Sadiq, Saud A. (2014). "El líquido cefalorraquídeo de la esclerosis múltiple progresiva induce desmielinización inflamatoria, pérdida axonal y astrogliosis en ratones". Neurología Experimental . 261 : 620–32. doi :10.1016/j.expneurol.2014.07.020. PMID  25111532. S2CID  21263405.
  123. ^ Saeki Y, Mima T, Sakoda S, Fujimura H, Arita N, Nomura T, Kishimoto T (1992). "Transferencia de esclerosis múltiple a ratones con inmunodeficiencia combinada grave mediante células mononucleares del líquido cefalorraquídeo de los pacientes". PNAS . 89 (13): 6157–6161. Código bibliográfico : 1992PNAS...89.6157S. doi : 10.1073/pnas.89.13.6157 . PMC 402141 . PMID  1631103. 
  124. ^ Vidaurre OG, et al. (agosto de 2014). "Las ceramidas del líquido cefalorraquídeo de pacientes con esclerosis múltiple alteran la bioenergética neuronal". Cerebro . 137 (8): 2271–86. doi : 10.1093/cerebro/awu139. PMC 4164163 . PMID  24893707. 
  125. ^ Burgal, Mathur (julio de 2014). "Disparos moleculares". Ann Neurosci . 21 (3): 123. doi : 10.5214/ans.0972.7531.210311. PMC 4158786 . PMID  25206080. 
  126. ^ Srivastava R, et al. (julio de 2012). "Canal de potasio KIR4.1 como diana inmune en la esclerosis múltiple". N Inglés J Med . 367 (2): 115–23. doi :10.1056/NEJMoa1110740. PMC 5131800 . PMID  22784115. 
  127. ^ Schneider, Rafael (2013). "Autoanticuerpos contra el canal de potasio KIR4.1 en la esclerosis múltiple". Fronteras en Neurología . 4 : 125. doi : 10.3389/fneur.2013.00125 . PMC 3759297 . PMID  24032025. 
  128. ^ Marnetto, Fabiana (2017). "Detección de anticuerpos KIR4.1 del canal de potasio en pacientes con esclerosis múltiple". Revista de métodos inmunológicos . 445 : 53–58. doi :10.1016/j.jim.2017.03.008. PMID  28300540.
  129. ^ Ayoglua Burcu; et al. (2016). "Anoctamin 2 identificada como una diana autoinmune en la esclerosis múltiple". PNAS . 113 (8): 2188–2193. Código Bib : 2016PNAS..113.2188A. doi : 10.1073/pnas.1518553113 . PMC 4776531 . PMID  26862169. 
  130. ^ Matthews Lucy; et al. (2015). "Las imágenes sustitutas de la actividad de la enfermedad en la neuromielitis óptica permiten distinguirla de la esclerosis múltiple". MÁS UNO . 10 (9): e0137715. Código Bib : 2015PLoSO..1037715M. doi : 10.1371/journal.pone.0137715 . PMC 4575169 . PMID  26381510. 
  131. ^ Alcázar A, et al. (2000). "Daño axonal inducido por líquido cefalorraquídeo de pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente". Revista de Neuroinmunología . 104 (1): 58–67. doi :10.1016/S0165-5728(99)00225-8. PMID  10683515. S2CID  39308295.
  132. ^ Peferoen, L., D. Vogel, Marjolein Breur, Wouter Gerritsen, C. Dijkstra y S. Amor. "¿Los oligodendrocitos estresados ​​desencadenan la activación de la microglía en lesiones preactivas de EM?". En GLIA, vol. 61, págs. S164-S164. 111 RIVER ST, HOBOKEN 07030-5774, Nueva Jersey EE.UU.: WILEY-BLACKWELL, 2013.
  133. ^ van Horssen J, et al. (2012). "Los grupos de microglía activada en la materia blanca de apariencia normal muestran signos de activación inmune innata". Revista de neuroinflamación . 9 : 156. doi : 10.1186/1742-2094-9-156 . PMC 3411485 . PMID  22747960. 
  134. ^ Mainero C, et al. (2015). "Un gradiente en patología cortical en la esclerosis múltiple mediante imágenes cuantitativas 7 T in vivo". Cerebro . 138 (Parte 4): 932–45. doi : 10.1093/cerebro/awv011. PMC 4677339 . PMID  25681411. 
  135. ^ ab Hottenrott T, Dersch R, Berger B, Rauer S, Eckenweiler M, Huzly D, Stich O (2015). "La respuesta inmune antiviral poliespecífica intratecal en la neurosarcoidosis, la encefalomielitis aguda diseminada y la encefalitis autoinmune en comparación con la esclerosis múltiple en una cohorte de un hospital terciario". Barreras de fluidos SNC . 12 : 27. doi : 10.1186/s12987-015-0024-8 . PMC 4677451 . PMID  26652013. {{cite journal}}: Mantenimiento CS1: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  136. ^ Fabio Duranti; Massimo Pieri; Rossella Zenobi; Diego Centonze; Fabio Buttari; Sergio Bernardini; Mariarita Dessi. "Índice kFLC: un enfoque novedoso en el diagnóstico precoz de la esclerosis múltiple". Revista Internacional de Investigación Científica . 4 (8). Archivado desde el original el 28 de agosto de 2016 . Consultado el 27 de agosto de 2018 .

enlaces externos