Una ciliopatía es cualquier trastorno genético que afecta a los cilios celulares o las estructuras de anclaje de los cilios, los cuerpos basales , [1] o la función ciliar. [2] Los cilios primarios son importantes para guiar el proceso de desarrollo, por lo que la función ciliar anormal mientras un embrión se está desarrollando puede conducir a un conjunto de malformaciones que pueden ocurrir independientemente del problema genético particular. [3] La similitud de las características clínicas de estos trastornos del desarrollo significa que forman un grupo reconocible de síndromes, atribuidos vagamente a la función ciliar anormal y, por lo tanto, llamados ciliopatías. Independientemente de la causa genética real, es la agrupación de un conjunto de características fisiológicas características lo que define si un síndrome es una ciliopatía.
Aunque generalmente se considera que las ciliopatías involucran proteínas que se localizan en cilios o centrosomas móviles y/o inmóviles (primarios) , es posible que las ciliopatías estén asociadas con proteínas inesperadas como XPNPEP3 , que se localiza en las mitocondrias pero se cree que afecta la función ciliar a través de la escisión proteolítica de las proteínas ciliares. [4]
A mediados de la década de 1990 se produjeron avances significativos en la comprensión de la importancia de los cilios. Por ejemplo, el descubrimiento del papel de los cilios en el desarrollo embrionario, la identificación de defectos ciliares en trastornos genéticos como la enfermedad renal poliquística , el síndrome de Bardet-Biedl y la discinesia ciliar primaria . [5] [6] Sin embargo, el papel fisiológico que desempeña este orgánulo en la mayoría de los tejidos sigue siendo difícil de alcanzar. Estudios adicionales sobre cómo la disfunción ciliar puede conducir a enfermedades tan graves y patologías del desarrollo todavía es un tema de investigación actual. [7]
Una amplia variedad de síntomas son características clínicas potenciales de la ciliopatía. Los signos más exclusivos de una ciliopatía, en orden descendente de exclusividad, son: [8] : 138
Se ha descrito un caso con síndrome de ovario poliquístico , quistes subcutáneos múltiples, deterioro de la función renal, enfermedad de Caroli y cirrosis hepática por ciliopatía. [9]
Los fenotipos a veces asociados con ciliopatías pueden incluir: [8]
"En efecto, el cilio móvil es una nanomáquina compuesta por quizás más de 600 proteínas en complejos moleculares, muchas de las cuales también funcionan independientemente como nanomáquinas". Los cilios "funcionan como mecano- o quimiosensores y como un sistema de posicionamiento global celular para detectar cambios en el entorno circundante". Por ejemplo, la señalización ciliar desempeña un papel en el inicio del reemplazo celular después de un daño celular. [11]
Además de esta función sensorial de mediación de señales específicas, los cilios desempeñan "una función secretora en la que se libera una proteína soluble para tener un efecto aguas abajo del flujo de fluido" en las células epiteliales, y por supuesto pueden mediar directamente el flujo de fluido en el caso de los cilios móviles. [1] Los cilios primarios en la retina desempeñan una función en la transferencia de nutrición a las células de cono y bastón no vascularizadas desde las células vascularizadas del epitelio pigmentario varios micrómetros detrás de la superficie de la retina.
Las vías de transducción de señales implicadas incluyen la vía de señalización Hedgehog y la vía de señalización Wnt . [12]
Los cilios disfuncionales pueden provocar:
En organismos con salud normal, los cilios son fundamentales para: [15]
"Así como diferentes genes pueden contribuir a enfermedades similares, los mismos genes y familias de genes pueden desempeñar un papel en una variedad de enfermedades diferentes". Por ejemplo, en sólo dos de las enfermedades causadas por el mal funcionamiento de los cilios, el síndrome de Meckel-Gruber y el síndrome de Bardet-Biedl , los pacientes que son portadores de mutaciones en genes asociados con ambas enfermedades "presentan síntomas únicos que no se observan en ninguna de las dos enfermedades por separado". Los genes vinculados a las dos enfermedades diferentes "interactúan entre sí durante el desarrollo". Los biólogos de sistemas están tratando de definir módulos funcionales que contengan múltiples genes y luego analizar los trastornos cuyos fenotipos encajan en dichos módulos. [16]
Un fenotipo particular puede superponerse "considerablemente con varias enfermedades (ciliopatías) en las que los cilios primarios también están implicados en la patogenicidad . Un aspecto emergente es el amplio espectro de mutaciones genéticas de la ciliopatía que se encuentran en diferentes enfermedades". [10]
Además, las presentaciones clínicas de pacientes con mutación idéntica pueden diferir, lo que sugiere el papel de los modificadores genéticos. [17]
Hasta 2017, se han confirmado 187 genes asociados a la ciliopatía, mientras que todavía se están investigando las funciones de otros 241 genes candidatos. [18]
Una forma habitual de identificar ciliopatías como la PQRAD y la PQRAD que tienen causas genéticas conocidas es mediante el análisis de ligamiento y el cribado directo de mutaciones. [19] También se pueden utilizar otras técnicas, como los paneles genéticos y la secuenciación del exoma completo y del genoma completo, que ofrecen ventajas distintivas. [19] [20] Los paneles genéticos analizan conjuntos específicos de genes y pueden ser más exhaustivos que el cribado de un solo gen o el cribado directo de mutaciones. La secuenciación del exoma/genoma completo puede detectar portadores heterocigotos y variaciones nuevas o raras. [19] [21]
Se sabe que las mutaciones en los genes PKD1 y PKD2 que codifican la policistina-1 y la policistina-2 respectivamente son causas de la PQRAD, una ciliopatía que se presenta con la formación y el crecimiento de quistes en los riñones, lo que conduce a insuficiencia renal. [22]
"Los parámetros fenotípicos que definen una ciliopatía pueden utilizarse tanto para reconocer la base celular de una serie de trastornos genéticos como para facilitar el diagnóstico y el tratamiento de algunas enfermedades de causa desconocida". [8]
Entre 1674 y 1677, el científico holandés Antonie van Leeuwenhoek cambió la perspectiva de la humanidad sobre el mundo con su descubrimiento de los " animálculos " en el agua de lluvia, junto con sus diminutos apéndices, conocidos hoy como cilios. Fue la primera observación registrada de organismos unicelulares y sus estructuras locomotoras. [30]
A finales del siglo XIX, el trabajo pionero de Karl Ernst von Baer en el desarrollo embrionario sentó las bases de la biología del desarrollo moderna . [31] A través de observaciones meticulosas, von Baer proporcionó conocimientos invaluables sobre la formación de tejidos y órganos durante el desarrollo, incluidas las primeras etapas de la embriogénesis y el desarrollo de tejidos portadores de cilios. [32] Si bien von Baer puede no haber apreciado completamente la importancia de los cilios en ese momento, sus observaciones probablemente incluyeron su presencia en los tejidos embrionarios. Los cilios, cruciales para la señalización celular , el desarrollo de tejidos y la asimetría izquierda-derecha , ahora se reconocen como orgánulos antiguos con roles esenciales en el desarrollo. [33] El concepto de recapitulación embrionaria de von Baer, a pesar del refinamiento, subraya la conservación evolutiva de los procesos de desarrollo, incluida la función ciliar. En la actualidad, el legado de von Baer inspira investigaciones en curso en embriología y biología del desarrollo, en particular en la comprensión de la biología ciliar y su relevancia para las ciliopatías, donde los defectos en la estructura o función ciliar conducen a trastornos del desarrollo . [34]
Aunque los cilios primarios o inmóviles se describieron por primera vez en 1898, los biólogos los ignoraron en gran medida. Sin embargo, los microscopistas continuaron documentando su presencia en las células de la mayoría de los organismos vertebrados. Durante mucho tiempo se consideró que el cilio primario era, con pocas excepciones, un vestigio evolutivo en gran medida inútil, un orgánulo vestigial . Investigaciones recientes han revelado que los cilios son esenciales para muchos de los órganos del cuerpo. [35] Estos cilios primarios desempeñan papeles importantes en la quimiosensación , la mecanosensación y la termosensación . Por lo tanto, los cilios pueden "considerarse como antenas celulares sensoriales que coordinan una gran cantidad de vías de señalización celular, a veces acoplando la señalización a la motilidad ciliar o, alternativamente, a la división y diferenciación celular". [11]
Los recientes avances en la investigación genética de los mamíferos han hecho posible la comprensión de una base molecular para una serie de mecanismos disfuncionales tanto en las estructuras móviles como en las primarias de los cilios de la célula . [36] Se han descubierto varias vías de señalización críticas para el desarrollo celular. Estas se encuentran principalmente, pero no exclusivamente, en los cilios primarios o inmóviles. Una serie de características observables comunes de los trastornos y enfermedades genéticas de los mamíferos son causadas por la disgenesia y disfunción ciliar. Una vez identificadas, estas características describen un conjunto de características distintivas de una ciliopatía. [8]
Recientemente se ha implicado a los cilios en una amplia variedad de enfermedades genéticas humanas debido al "descubrimiento de que numerosas proteínas implicadas en enfermedades de los mamíferos se localizan en los cuerpos basales y los cilios". Por ejemplo, en una sola área de la fisiología de las enfermedades humanas, la enfermedad renal quística , se ha identificado que los genes y proteínas relacionados con los cilios tienen un efecto causal en la enfermedad renal poliquística , la nefronoptisis , el síndrome de Senior-Løken tipo 5, el síndrome orofaciodigital tipo 1 y el síndrome de Bardet-Biedl . [7]