El ciclo de nucleótidos de purina es una vía metabólica en el metabolismo de las proteínas que requiere los aminoácidos aspartato y glutamato. El ciclo se utiliza para regular los niveles de nucleótidos de adenina, en los que se generan amoníaco y fumarato . [2] AMP se convierte en IMP y el subproducto amoníaco. IMP se convierte en S-AMP ( adenilosuccinato ), que luego se convierte en AMP y el subproducto fumarato. El fumarato continúa produciendo ATP (energía) mediante fosforilación oxidativa cuando ingresa al ciclo de Krebs y luego a la cadena de transporte de electrones . Lowenstein describió por primera vez esta vía y destacó su importancia en procesos que incluyen el catabolismo de aminoácidos y la regulación del flujo a través de la glucólisis y el ciclo de Krebs . [2] [3] [4]
El AMP se produce después de una contracción muscular extenuante cuando el depósito de ATP es bajo (ADP > ATP) mediante la reacción de la adenilato quinasa (miocinasa). [5] [6] El AMP también se produce directamente a partir de adenina y adenosina; sin embargo, el AMP se puede producir a través de vías metabólicas menos directas, como la síntesis de novo de IMP o mediante vías de recuperación de guanina (una purina) y cualquiera de los nucleótidos y nucleósidos de purina . IMP se sintetiza de novo a partir de glucosa a través de la vía de las pentosas fosfato que produce ribosa 5-P , que luego se convierte en PRPP que con los aminoácidos glicina, glutamina y aspartato ( ver Metabolismo de las purinas ) puede convertirse aún más en IMP. [7]
El ciclo comprende tres reacciones catalizadas por enzimas . La primera etapa es la desaminación del nucleótido de purina adenosín monofosfato (AMP) para formar monofosfato de inosina (IMP), catalizada por la enzima AMP desaminasa :
La segunda etapa es la formación de adenilosuccinato a partir de IMP y el aminoácido aspartato , que se acopla a la hidrólisis energéticamente favorable de GTP y es catalizada por la enzima adenilosuccinato sintetasa :
Finalmente, el adenilosuccinato es escindido por la enzima adenilosuccinato liasa para liberar fumarato y regenerar el material de partida de AMP:
Un estudio reciente demostró que la activación de HIF-1α permite a los cardiomiocitos mantener el potencial de membrana mitocondrial durante el estrés anóxico mediante la utilización de fumarato producido por la adenilosuccinato liasa como aceptor de electrones terminal alternativo en lugar de oxígeno. Este mecanismo debería ayudar a proporcionar protección en el corazón isquémico. [8]
El ciclo de los nucleótidos de las purinas ocurre en el citosol (líquido intracelular) del sarcoplasma del músculo esquelético y en el compartimento citosólico de los miocitos del citoplasma del músculo cardíaco y liso . El ciclo ocurre cuando las reservas de ATP se agotan (ADP > ATP), como durante el ejercicio extenuante, el ayuno o la inanición. [5] [9]
Las proteínas se catabolizan en aminoácidos y los aminoácidos son precursores de purinas, nucleótidos y nucleósidos que se utilizan en el ciclo de los nucleótidos de las purinas. [7] El aminoácido glutamato se utiliza para neutralizar el amoníaco producido cuando el AMP se convierte en IMP. Otro aminoácido, el aspartato , se utiliza junto con IMP para producir S-AMP en el ciclo. El músculo esquelético contiene aminoácidos para su uso en el catabolismo, conocido como reserva de aminoácidos libres; sin embargo, el suministro inadecuado de carbohidratos y/o el ejercicio extenuante requieren un catabolismo proteico para mantener los aminoácidos libres. [9]
Cuando el sistema de fosfágeno (ATP-PCr) se ha agotado de fosfocreatina (fosfato de creatina), el ciclo de nucleótidos de purina también ayuda a mantener la reacción de la miocinasa al reducir la acumulación de AMP producido después de la contracción muscular en la siguiente reacción. [6]
Durante la contracción muscular:
Músculo en reposo:
El AMP puede desfosforilarse a adenosina y difundirse fuera de la célula; Por lo tanto, el ciclo de los nucleótidos de las purinas también puede reducir la pérdida de adenosina de la célula, ya que los nucleósidos permean las membranas celulares, mientras que los nucleótidos no. [6]
El fumarato , producido a partir del ciclo de los nucleótidos de purina, es un intermediario del ciclo del TCA y ingresa a las mitocondrias al convertirse en malato y utilizar la lanzadera de malato donde se convierte en ácido oxaloacético (OAA). Durante el ejercicio, la OAA entra en el ciclo de los ATC o se convierte en aspartato en las mitocondrias. [10]
Como el ciclo de los nucleótidos de purina produce amoníaco (ver más abajo en síntesis de amoníaco) , el músculo esquelético necesita sintetizar glutamato de una manera que no aumente aún más el amoníaco y, como tal, el uso de glutaminasa para producir glutamato a partir de glutamina no sería ideal. Además, la glutamina plasmática (liberada por los riñones) requiere transporte activo hacia la célula muscular (consumiendo ATP). [11] En consecuencia, durante el ejercicio, cuando la reserva de ATP es baja (ADP>ATP), el glutamato se produce a partir de aminoácidos de cadena ramificada (BCAA) y α-cetoglutarato, así como a partir de alanina y α-cetoglutarato. [12] El glutamato se utiliza luego para producir aspartato. El aspartato entra en el ciclo de los nucleótidos de purina, donde se utiliza para convertir IMP en S-AMP. [10] [13]
Cuando el músculo esquelético está en reposo (ADP <ATP), el aspartato ya no es necesario para el ciclo de nucleótidos de purina y, por lo tanto, puede usarse con α-cetoglutarato para producir glutamato y ácido oxaloacético (la reacción anterior se invierte).
α-cetoglutarato + aspartato ⇌ ácido oxaloacético + glutamato (catalizado por aspartato aminotransferasa )
Durante el ejercicio, cuando la reserva de ATP es baja (ADP>ATP), el ciclo de nucleótidos de purina produce amoníaco (NH 3 ) cuando convierte AMP en IMP. (Con excepción de la deficiencia de AMP desaminasa , donde se produce amoníaco durante el ejercicio cuando la adenosina, procedente del AMP, se convierte en inosina). Durante el reposo (ADP <ATP), el amoníaco se produce a partir de la conversión de adenosina en inosina por la adenosina desaminasa.
El amoníaco es tóxico, altera la función celular e impregna las membranas celulares. El amoníaco se convierte en amonio (NH 4 + ) dependiendo del pH de la célula o del plasma. El amonio es relativamente no tóxico y no atraviesa fácilmente las membranas celulares. [14]
NH 3 + H + ⇌ NH 4 +
El amoníaco (NH 3 ) se difunde en la sangre y circula hasta el hígado para ser neutralizado por el ciclo de la urea . (Nb urea no es lo mismo que ácido úrico , aunque ambos son productos finales del ciclo de los nucleótidos de las purinas, del amoníaco y los nucleótidos respectivamente). Cuando los músculos esqueléticos están en reposo (ADP<ATP), el amoníaco (NH 3 ) se combina con el glutamato. para producir glutamina , que es un paso que consume energía, y la glutamina ingresa a la sangre. [15] [11]
Glutamato + NH 3 + ATP → Glutamina + ADP + P i (catalizado por la glutamina sintetasa en el músculo esquelético en reposo)
El exceso de glutamina es utilizado por el túbulo proximal de los riñones para la amoníagénesis, lo que puede contrarrestar cualquier acidosis metabólica debida a la actividad del músculo esquelético anaeróbico. [15] En los riñones, la glutamina se desamina dos veces para formar glutamato y luego α-cetoglutarato . Estas moléculas de NH 3 neutralizan los ácidos orgánicos ( ácido láctico y cuerpos cetónicos ) producidos en los músculos.
Glutamina + H 2 O → Glutamato + NH 4 + (catalizada por la glutaminasa en los riñones)
Algunas miopatías metabólicas implican la utilización insuficiente o excesiva del ciclo de los nucleótidos de purina. Las miopatías metabólicas causan una reserva baja de ATP en las células musculares (ADP > ATP), lo que resulta en una acumulación excesiva de AMP en el músculo inducida por el ejercicio y la posterior hiperuricemia inducida por el ejercicio (hiperuricemia miógena) a través de la conversión del exceso de AMP en ácido úrico a través de AMP. → adenosina o AMP → IMP.
Durante el ejercicio extenuante, el AMP se crea mediante el uso de la reacción de adenilato quinasa (mioquinasa) después de que el sistema de fosfágenos se ha agotado de fosfato de creatina y aún no se produce suficiente ATP por otras vías (consulte la reacción anterior en la sección "Ocurrencia") . En las personas afectadas por miopatías metabólicas, el ejercicio que normalmente no se consideraría extenuante para personas sanas, sí lo es debido a su baja reserva de ATP en las células musculares. Esto da como resultado el uso regular de la reacción de mioquinasa para las actividades cotidianas normales.
Además de la reacción de la mioquinasa, un alto consumo de ATP y una baja reserva de ATP también aumentan el catabolismo proteico y la recuperación de IMP, lo que resulta en un aumento de AMP e IMP. Estos dos nucleótidos pueden luego ingresar al ciclo de nucleótidos de purina para producir fumarato que luego producirá ATP por fosforilación oxidativa. Si se bloquea el ciclo de los nucleótidos de purina (como en la deficiencia de AMP desaminasa) o si se suspende el ejercicio y ya no es necesario aumentar la producción de fumarato, entonces el exceso de nucleótidos se convertirá en ácido úrico.
La deficiencia de AMP desaminasa (formalmente conocida como deficiencia de mioadenilato desaminasa o MADD) es una miopatía metabólica que resulta en una acumulación excesiva de AMP provocada por el ejercicio. La AMP desaminasa es necesaria para convertir AMP en IMP en el ciclo de los nucleótidos de purina. Sin esta enzima, la acumulación excesiva de AMP se debe inicialmente a la reacción de adenilato quinasa (mioquinasa) que ocurre después de una contracción muscular. [16] Sin embargo, el AMP también se usa para regular alostéricamente la enzima miofosforilasa ( ver Glucógeno fosforilasa § Regulación ), por lo que la acumulación inicial de AMP activa la enzima miofosforilasa para liberar glucógeno muscular en glucosa-1-P (glucógeno → glucosa-1- P), [17] que eventualmente agota el glucógeno muscular, lo que a su vez desencadena el metabolismo de las proteínas, que luego produce aún más AMP. En la deficiencia de AMP desaminasa, el exceso de adenosina se convierte en ácido úrico en la siguiente reacción:
La hiperuricemia miógena , como resultado del ciclo de los nucleótidos de purina que se ejecuta cuando los reservorios de ATP en las células musculares son bajos (ADP > ATP), es una característica fisiopatológica común de las glucogenosis como GSD-III , GSD-V y GSD-VII , ya que son Miopatías metabólicas que afectan la capacidad de producción de ATP (energía) dentro de las células musculares. En estas miopatías metabólicas, la hiperuricemia miógena es inducida por el ejercicio; La inosina, la hipoxantina y el ácido úrico aumentan en plasma después del ejercicio y disminuyen con el transcurso de las horas con el reposo. [18] El exceso de AMP (monofosfato de adenosina) se convierte en ácido úrico . [18]
La hiperamonemia también se observa después del ejercicio en la enfermedad de McArdle (GSD-V) y la deficiencia de fosfoglucomutasa (PGM1-CDG, anteriormente GSD-XIV), debido al ciclo de nucleótidos de purina que se ejecuta cuando el depósito de ATP es bajo debido al bloqueo glucolítico. [19] [20] [21] [22] [23] [24]
AMP + H 2 O + H + → IMP + NH 3