Los condrocitos ( / ˈ k ɒ n d r ə s aɪ t , - d r oʊ -/ , [1] del griego χόνδρος, chondros = cartílago + κύτος, kytos = célula) son las únicas células que se encuentran en el cartílago sano . Producen y mantienen la matriz cartilaginosa, que se compone principalmente de colágeno y proteoglicanos . Aunque la palabra condroblasto se usa comúnmente para describir un condrocito inmaduro, el término es impreciso, ya que el progenitor de los condrocitos (que son células madre mesenquimales ) puede diferenciarse en varios tipos de células, incluidos los osteoblastos .
Desde el menos diferenciado hasta el terminal, el linaje de condrocitos es:
Las células madre mesenquimales ( origen mesodermo ) no están diferenciadas, lo que significa que pueden diferenciarse en una variedad de células generativas comúnmente conocidas como células osteocondrogénicas (u osteogénicas, condrogénicas, osteoprogenitoras, etc.). Cuando se habla de hueso, o en este caso de cartílago, las células madre mesenquimales originalmente indiferenciadas pierden su pluripotencia , proliferan y se agrupan en un denso agregado de células condrogénicas (cartílago) en el lugar de la condrificación. Estas células condrogénicas se diferencian en los llamados condroblastos, que luego sintetizan la matriz extracelular del cartílago (MEC), que consta de una sustancia fundamental (proteoglicanos, glucosaminoglucanos para un potencial osmótico bajo) y fibras. El condroblasto es ahora un condrocito maduro que suele estar inactivo pero que aún puede secretar y degradar la matriz, según las condiciones.
Los estudios en cultivos celulares del exceso de vitamina A inhiben la síntesis de sulfato de condroitina por los condrocitos y provocan la inhibición de la condrogénesis en el embrión en desarrollo, lo que puede provocar malformaciones en las extremidades. [2]
Los condrocitos sufren una diferenciación terminal cuando se vuelven hipertróficos , lo que ocurre durante la osificación endocondral . Esta última etapa se caracteriza por importantes cambios fenotípicos en la célula.
Los condrocitos en la matriz del cartílago tienen una estructura redondeada o poligonal. La excepción se produce en los límites de los tejidos, por ejemplo en las superficies articulares de las articulaciones, en las que los condrocitos pueden ser aplanados o discoides. Las características intracelulares son características de una célula sintéticamente activa. La densidad celular del cartílago del cóndilo femoral humano, adulto y de espesor total se mantiene en 14,5 (±3,0) × 10 3 células/mm 2 entre los 20 y los 30 años de edad. Aunque la senescencia de los condrocitos ocurre con el envejecimiento, no se observan figuras mitóticas en el cartílago articular adulto normal. La estructura, densidad y actividad sintética de un condrocito adulto son diversas según su posición. Las células aplanadas se orientan paralelas a la superficie, junto con las fibras de colágeno, en la zona superficial, la región de mayor densidad celular. En la zona media, los condrocitos son más grandes y redondeados y muestran una distribución aleatoria, en la que las fibras de colágeno también están dispuestas de forma más aleatoria. En las zonas más profundas, los condrocitos forman columnas orientadas perpendicularmente a la superficie del cartílago, junto con las fibras de colágeno. Los condrocitos pueden exhibir diferentes comportamientos dependiendo de su posición dentro de las diferentes capas. En cultivos de condrocitos primarios, estas diferencias zonales en las propiedades sintéticas pueden persistir. Los cilios primarios son importantes para la orientación espacial de las células en la placa de crecimiento en desarrollo y son orgánulos sensoriales en los condrocitos. Los cilios primarios funcionan como centros de señalización de tipo sin alas (Wnt) y erizo y contienen receptores mecanosensibles. [3]
La cantidad de condrocitos creados y su proceso de maduración pueden verse influenciados por múltiples genes y proteínas diferentes. Se ha observado que dos proteínas, la proteína morfogenética ósea 4 (BMP-4) y el factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGF2), influyen en la cantidad de diferenciación en condrocitos. [4] Se sabe que ambas proteínas desempeñan un papel en la diferenciación de células madre embrionarias en células mesodérmicas , a través de la señalización con BMP-4 y como FGF2 que actúa como estimulador. Desde la capa germinal mesodérmica, las células continuarán diferenciándose en muchos tipos diferentes de células. Además de que BMP-4 y FGF2 estimulan la capa germinal mesodérmica, también se ha demostrado que el tratamiento de estas proteínas amplifica la cantidad de células que se diferencian en células condrogénicas y osteogénicas cuando se cultivan en medios condrogénicos y osteogénicos, respectivamente. [4] Para las células condrogénicas, el tratamiento mostró una mayor expresión del factor de transcripción Sox9 , que desempeña un papel clave en la condrogénesis , el proceso de formación de cartílago a partir de tejidos mesenquimáticos condensados, que luego se diferencian en condrocitos.
La osificación endocondral es el proceso mediante el cual la mayoría de los esqueletos axiales de los vertebrados se convierten en huesos endurecidos a partir de cartílago. Este proceso comienza con un anillo de cartílago donde las células condrocitos se congregarán e iniciarán su proceso de maduración. Una vez que los condrocitos hayan madurado completamente al ritmo deseado, el tejido del cartílago se endurecerá hasta convertirse en hueso. [5] Este proceso es similar en la mayoría de los vertebrados y está estrechamente regulado debido a la gran importancia del esqueleto en la supervivencia. Se encuentran pocas desviaciones, desregulaciones y mutaciones en los organismos porque a menudo son perjudiciales o letales para el organismo. Ésta es la razón por la que la maduración de los condrocitos está tan estrictamente regulada. Si maduran demasiado rápido o lentamente, existe una gran posibilidad de que el organismo no sobreviva la gestación o la infancia. Un gen que está estrechamente implicado en la formación del esqueleto es Xylt1 . [6] Normalmente, este gen es responsable de catalizar la adición de cadenas laterales de glucosaminoglicanos (GAG) a los proteoglicanos , que se utilizan durante la señalización celular para controlar procesos como el crecimiento, la proliferación y la adhesión celular. [7] Los dos proteoglicanos principales que se utilizan en este proceso son los proteoglicanos de sulfato de heparán (HSPG) y los proteoglicanos de sulfato de condroitina (CSPG), que están presentes en niveles elevados en la matriz extracelular de los condrocitos y son cruciales en la regulación de la maduración de los condrocitos. Cuando la cadena GAG funciona correctamente, controla la velocidad de maduración de los condrocitos y garantiza que se acumulen suficientes células en el anlage del cartílago. Xylt1 es un gen esencial en lo que respecta a los condrocitos y la formación esquelética adecuada, y es un factor clave en la estrecha regulación de la maduración. Sin embargo, la mutación pug del gen Xylt1 se estudió en ratones en 2014 y se descubrió que causaba la premaduración de los condrocitos. Los animales con alelos homocigotos de pug muestran enanismo y tienen huesos considerablemente más cortos en comparación con los animales de tipo salvaje . [6]Estos organismos muestran una reducción de la actividad típica del gen Xylt1, así como una reducción en los niveles de la cadena GAG. Esta mutación hace que se agreguen menos cadenas GAG a los HSPG y CSPG, lo que significa que hay menos complejos disponibles para regular estrechamente la maduración de los condrocitos. Se envían señales incorrectas a los condrocitos en el cartílago porque la cadena GAG y los complejos de proteoglicanos no pueden funcionar correctamente y hacen que los condrocitos maduren y se osifiquen demasiado rápido. La cantidad correcta de condrocitos no puede acumularse en el cartílago, lo que provoca una escasez de cartílago para la osificación y, finalmente, huesos más cortos.
Si bien la mutación pug se ocupa de la premaduración de los condrocitos, muchas otras mutaciones alteran la proliferación de los condrocitos. Un ejemplo de ello, la mutación puntual G380R ubicada en el gen del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR-3) conduce a la acondroplasia , un tipo de enanismo. [8] La acondroplasia es causada por una mutación espontánea o se hereda de forma autosómica dominante . Tanto el genotipo homocigoto dominante como el heterocigoto presentan síntomas de acondroplasia, pero los heterocigotos suelen ser más leves. Los individuos con los alelos mutados muestran una variedad de síntomas de falla de la osificación endocondral, incluido el acortamiento de las extremidades largas proximales y la hipoplasia de la parte media de la cara . El gen FGFR-3 no mutado es responsable de la expresión de los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF), que deben mantenerse en un cierto nivel para garantizar que la proliferación de condrocitos se produzca en consecuencia. La mutación G380R hace que FGFR-3 sobreexprese FGF y se pierda el equilibrio dentro de la matriz extracelular del cartílago. Los condrocitos proliferarán demasiado rápido e interrumpirán el ensamblaje en el ángulo del cartílago y alterarán perjudicialmente la formación de hueso. Esta mutación actúa de forma dosificada, lo que significa que cuando solo hay una copia presente, todavía hay una absorción en la expresión de FGF, pero menos que cuando hay dos copias de la mutación. [8]
Los condrocitos pueden prepararse mediante digestión enzimática secuencial de cartílago con pronasa y colagenasa y cultivarse en medios de cultivo celular DMEM-F12. [9]
En Australia, Ortho-ACI, una suspensión de condrocitos autólogos cultivados, está indicada para el tratamiento de lesiones del cartílago asociadas con la rodilla, la rótula y el tobillo. [10] [11]
