El daño celular (también conocido como lesión celular ) es una variedad de cambios de estrés que sufre una célula debido a cambios ambientales tanto externos como internos. Entre otras causas, esto puede deberse a factores físicos, químicos, infecciosos, biológicos, nutricionales o inmunológicos. El daño celular puede ser reversible o irreversible. Dependiendo del alcance de la lesión, la respuesta celular puede ser adaptativa y, cuando sea posible, se restablece la homeostasis . [1] La muerte celular ocurre cuando la gravedad de la lesión excede la capacidad de la célula para repararse a sí misma. [2] La muerte celular es relativa tanto a la duración de la exposición a un estímulo dañino como a la gravedad del daño causado. [1] La muerte celular puede ocurrir por necrosis o apoptosis .
Los componentes más notables de la célula que son objetivos del daño celular son el ADN y la membrana celular .
Parte del daño celular se puede revertir una vez que se elimina el estrés o si se producen cambios celulares compensatorios. Las células pueden recuperar su función completa, pero en algunos casos, persistirá cierto grado de lesión. [6]
Puede producirse hinchazón celular (o hinchazón turbia) debido a la hipoxia celular , que daña la bomba de membrana de sodio-potasio; es reversible cuando se elimina la causa. [7] La inflamación celular es la primera manifestación de casi todas las formas de lesión celular. Cuando afecta a muchas células de un órgano, provoca cierta palidez, aumento de la turgencia y aumento del peso del órgano. En el examen microscópico, se pueden observar pequeñas vacuolas claras dentro del citoplasma; estos representan segmentos distendidos y pellizcados del retículo endoplásmico . Este patrón de lesión no letal a veces se denomina cambio hidrópico o degeneración vacuolar. [8] La degeneración hidrópica es una forma grave de hinchazón turbia. Ocurre con hipopotasemia debido a vómitos o diarrea.
Los cambios ultraestructurales de la lesión celular reversible incluyen:
En el cambio graso , la célula se ha dañado y es incapaz de metabolizar adecuadamente la grasa. Pequeñas vacuolas de grasa se acumulan y se dispersan dentro del citoplasma. Los cambios grasos leves pueden no tener ningún efecto sobre la función celular; sin embargo, un cambio graso más severo puede afectar la función celular. En el hígado, el aumento de tamaño de los hepatocitos debido al cambio graso puede comprimir los canalículos biliares adyacentes , provocando colestasis . Dependiendo de la causa y la gravedad de la acumulación de lípidos, el cambio graso es generalmente reversible. El cambio graso también se conoce como degeneración grasa, metamorfosis grasa o esteatosis grasa.
La necrosis se caracteriza por inflamación citoplasmática, daño irreversible a la membrana plasmática y degradación de orgánulos que conduce a la muerte celular. [9] Las etapas de la necrosis celular incluyen picnosis , la acumulación de cromosomas y la reducción del núcleo de la célula ; cariorrexis , la fragmentación del núcleo y rotura de la cromatina en gránulos no estructurados; y cariolisis , la disolución del núcleo celular. [10] Los componentes citosólicos que se filtran a través de la membrana plasmática dañada hacia el espacio extracelular pueden provocar una respuesta inflamatoria. [11]
Hay seis tipos de necrosis: [12]
La apoptosis es la muerte celular programada de células superfluas o potencialmente dañinas del cuerpo. Es un proceso dependiente de energía mediado por enzimas proteolíticas llamadas caspasas, que desencadenan la muerte celular mediante la escisión de proteínas específicas en el citoplasma y el núcleo. [13] Las células moribundas se encogen y se condensan en cuerpos apoptóticos. La superficie celular se altera para mostrar propiedades que conducen a una rápida fagocitosis por parte de macrófagos o células vecinas. [13] A diferencia de la muerte celular necrótica, las células vecinas no resultan dañadas por la apoptosis, ya que las membranas aíslan de forma segura los productos citosólicos antes de someterse a la fagocitosis. [11] Se considera un componente importante de varios bioprocesos, incluido el recambio celular, la atrofia dependiente de hormonas, el desarrollo y funcionamiento adecuados del sistema inmunológico y embrionario; también ayuda en la muerte celular inducida por sustancias químicas que está mediada genéticamente. [14] Existe cierta evidencia de que ciertos síntomas de "apoptosis", como la activación de la endonucleasa, pueden inducirse de manera espuria sin involucrarse en una cascada genética. También está quedando claro que la mitosis y la apoptosis están alternadas o vinculadas de alguna manera y que el equilibrio logrado depende de las señales recibidas de factores apropiados de crecimiento o supervivencia. Se están realizando investigaciones para centrarse en la elucidación y el análisis de la maquinaria del ciclo celular y las vías de señalización que controlan la detención del ciclo celular y la apoptosis. [15] En el adulto promedio, entre 50 y 70 mil millones de células mueren cada día debido a la apoptosis. La inhibición de la apoptosis puede provocar varios cánceres, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias e infecciones virales. La apoptosis hiperactiva puede provocar enfermedades neurodegenerativas, enfermedades hematológicas y daño tisular.
Cuando una célula se daña, el cuerpo intentará repararla o reemplazarla para que continúe con sus funciones normales. Si una célula muere, el cuerpo la eliminará y la reemplazará con otra célula funcional, o llenará el espacio con tejido conectivo para proporcionar soporte estructural a las células restantes. El lema del proceso de reparación es llenar un vacío causado por las células dañadas para recuperar la continuidad estructural. Las células normales intentan regenerar las células dañadas, pero esto no siempre sucede.
Regeneración de las células del parénquima , o células funcionales, de un organismo. El cuerpo puede producir más células para reemplazar las células dañadas manteniendo el órgano o tejido intacto y completamente funcional.
Cuando una célula no se puede regenerar, el cuerpo la reemplaza con tejido conectivo estromal para mantener la función del tejido o del órgano. Las células estromales son las células que sostienen las células parenquimatosas en cualquier órgano. Los fibroblastos, las células inmunitarias, los pericitos y las células inflamatorias son los tipos más comunes de células estromales. [dieciséis]
El agotamiento de ATP (trifosfato de adenosina) es una alteración biológica común que ocurre con la lesión celular. Este cambio puede ocurrir a pesar del agente desencadenante del daño celular. Una reducción del ATP intracelular puede tener varias consecuencias funcionales y morfológicas durante la lesión celular. Estos efectos incluyen:
El daño al ADN (o al ARN en el caso de algunos genomas virales) parece ser un problema fundamental para la vida. Como señaló Haynes, [18] las subunidades del ADN no están dotadas de ningún tipo peculiar de estabilidad mecánica cuántica y, por lo tanto, el ADN es vulnerable a todos los "horrores químicos" que podrían ocurrirle a cualquier molécula de este tipo en un medio acuoso cálido. Estos horrores químicos son daños al ADN que incluyen varios tipos de modificación de las bases del ADN, roturas de una o dos cadenas y enlaces cruzados entre cadenas (consulte Daño al ADN (que ocurre de forma natural) . Los daños al ADN son distintos de las mutaciones, aunque ambas son errores en el ADN. Mientras que los daños en el ADN son alteraciones químicas y estructurales anormales, las mutaciones normalmente involucran las cuatro bases normales en nuevos arreglos. Las mutaciones pueden replicarse y, por lo tanto, heredarse cuando el ADN se replica. Por el contrario, los daños en el ADN son estructuras alteradas que no pueden, ellos mismos, ser replicados.
Varios procesos de reparación diferentes pueden eliminar los daños en el ADN (consulte el cuadro en Reparación del ADN ). Sin embargo, los daños en el ADN que no se reparan pueden tener consecuencias perjudiciales. Los daños en el ADN pueden bloquear la replicación o la transcripción de genes. Estos bloqueos pueden provocar la muerte celular. En los organismos multicelulares, la muerte celular en respuesta al daño del ADN puede ocurrir mediante un proceso programado, la apoptosis. [19] Alternativamente, cuando la ADN polimerasa replica una cadena plantilla que contiene un sitio dañado, puede evitar el daño de manera inexacta y, como consecuencia, introducir una base incorrecta que conduce a una mutación. Experimentalmente, las tasas de mutación aumentan sustancialmente en células defectuosas en la reparación de errores de coincidencia del ADN [20] [21] o en la reparación recombinacional homóloga (HRR). [22]
Tanto en procariotas como en eucariotas, los genomas de ADN son vulnerables al ataque de sustancias químicas reactivas producidas naturalmente en el entorno intracelular y de agentes de fuentes externas. Una fuente interna importante de daño al ADN tanto en procariotas como en eucariotas son las especies reactivas de oxígeno (ROS) formadas como subproductos del metabolismo aeróbico normal. Para los eucariotas, las reacciones oxidativas son una fuente importante de daño al ADN (consulte Daño al ADN (que ocurre de forma natural) y Sedelnikova et al. [23] ). En los seres humanos, se producen alrededor de 10.000 daños oxidativos en el ADN por célula y por día. [24] En la rata, que tiene una tasa metabólica más alta que los humanos, se producen alrededor de 100.000 daños oxidativos en el ADN por célula y por día. En las bacterias que crecen aeróbicamente, las ROS parecen ser una fuente importante de daño al ADN, como lo indica la observación de que el 89% de las mutaciones de sustitución de bases que ocurren espontáneamente son causadas por la introducción de daños monocatenarios inducidos por ROS seguidos de una replicación propensa a errores más allá de estas. daños y perjuicios. [25] Los daños oxidativos del ADN generalmente involucran solo una de las cadenas de ADN en cualquier sitio dañado, pero alrededor del 1 al 2% de los daños involucran ambas cadenas. [26] Los daños de la doble hebra incluyen roturas de la doble hebra (DSB) y entrecruzamientos entre hebras. Para los seres humanos, el número promedio estimado de DSB de ADN endógeno por célula que ocurren en cada generación celular es aproximadamente 50. [27] Este nivel de formación de DSB probablemente refleja el nivel natural de daños causados, en gran parte, por las ROS producidas por el metabolismo activo. .
Se emplean cinco vías principales para reparar diferentes tipos de daños en el ADN. Estas cinco vías son la reparación por escisión de nucleótidos, la reparación por escisión de bases, la reparación de desajustes, la unión de extremos no homólogos y la reparación recombinacional homóloga (HRR) (consulte el cuadro en Reparación de ADN ) y referencia. [19] Sólo HRR puede reparar con precisión daños de doble cadena, como los DSB. La vía HRR requiere que esté disponible un segundo cromosoma homólogo para permitir la recuperación de la información perdida por el primer cromosoma debido al daño de la doble cadena.
El daño al ADN parece desempeñar un papel clave en el envejecimiento de los mamíferos, y un nivel adecuado de reparación del ADN promueve la longevidad (consulte la teoría del envejecimiento y la referencia del daño al ADN. [28] ). Además, una mayor incidencia de daño al ADN y/o una reparación reducida del ADN causan un mayor riesgo de cáncer (ver Cáncer , Carcinogénesis y Neoplasia ) y referencia [28] ). Además, la capacidad de HRR para reparar con precisión y eficiencia los daños en el ADN de doble hebra probablemente jugó un papel clave en la evolución de la reproducción sexual (consulte Evolución de la reproducción sexual y referencias). [29] En los eucariotas existentes, la HRR durante la meiosis proporciona el principal beneficio de mantener la fertilidad. [29]