Ceftolozano/tazobactam , vendido bajo la marca Zerbaxa , es un antibiótico combinado de dosis fija que se utiliza para el tratamiento de infecciones complicadas del tracto urinario e infecciones intraabdominales complicadas en adultos. [5] [4] [6] Ceftolozano es un antibiótico de cefalosporina , desarrollado para el tratamiento de infecciones por bacterias gramnegativas que son resistentes a los antibióticos convencionales. [7] Se estudió para infecciones del tracto urinario , infecciones intraabdominales y neumonía bacteriana asociada al ventilador .
Los efectos secundarios más comunes incluyen náuseas (sensación de malestar), dolor de cabeza, estreñimiento, diarrea y fiebre. [4] [6]
El ceftolozano es un tipo de antibiótico llamado cefalosporina, que pertenece al grupo más amplio de antibióticos llamados betalactámicos. [4] Funciona interfiriendo con la producción de moléculas que las bacterias necesitan para construir sus paredes celulares protectoras. [4] Esto causa debilidad en las paredes celulares bacterianas que luego se vuelven propensas a colapsar, lo que en última instancia conduce a la muerte de las bacterias. [4]
Tazobactam bloquea la acción de unas enzimas bacterianas llamadas beta-lactamasas. [4] Estas enzimas permiten que las bacterias descompongan los antibióticos betalactámicos como el ceftolozano, lo que hace que las bacterias sean resistentes a la acción del antibiótico. [4] Al bloquear la acción de estas enzimas, el tazobactam permite que el ceftolozano actúe contra bacterias que de otro modo serían resistentes al ceftolozano. [4]
El ceftolozano se combina con el inhibidor de la β-lactamasa tazobactam , que protege al ceftolozano de la degradación. [8] Fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en diciembre de 2014, [6] [9] y en la Unión Europea en septiembre de 2015. [4] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [10]
Ceftolozano/tazobactam está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones en adultos causadas por microorganismos susceptibles designados:
Ceftolozano contiene un 7-aminotiadiazol, que proporciona una mayor actividad contra organismos gramnegativos, así como un grupo alcoximino, que proporciona estabilidad contra muchas β-lactamasas. Ceftolozano tiene una fracción de ácido dimetilacético que contribuye a mejorar la actividad contra Pseudomonas aeruginosa . La adición de una cadena lateral voluminosa (un anillo de pirazol) en la posición 3 evita la hidrólisis del anillo de β-lactama mediante impedimento estérico. [11]
El tazobactam es un inhibidor de la penicilina sulfona β-lactamasa, que previene la hidrólisis del enlace amida de las moléculas de β-lactámico por las enzimas β-lactamasas. [12]
Ceftolozano ejerce actividades bactericidas contra infecciones gramnegativas y grampositivas susceptibles al inhibir las proteínas esenciales de unión a penicilina (PBP), que son necesarias para el entrecruzamiento de peptidoglicanos para la síntesis de la pared celular bacteriana, lo que resulta en la inhibición de la síntesis de la pared celular y la posterior muerte celular. . Ceftolozano es un inhibidor de las PBP de Pseudomonas aeruginosa (p. ej., PBP1b, PBP1c y PBP3) y E. coli (p. ej., PBP3). [13] [14]
Tazobactam es un potente inhibidor de las β-lactamasas de las β-lactamasas de clase A y C más comunes. Tazobactam tiene poca actividad clínicamente relevante in vitro contra bacterias debido a su reducida afinidad por las proteínas transportadoras de penicilina; sin embargo, es un inhibidor irreversible de algunas β-lactamasas (ciertas penicilinasas y cefalosporinasas) y puede unirse covalentemente a algunas β-lactamasas bacterianas mediadas por plásmidos y cromosómicas. [13]
La adición de tazobactam fortalece la respuesta terapéutica al ceftolozano, dándole la capacidad de tratar una gama más amplia de infecciones bacterianas y organismos resistentes. [15]
Ceftolozano-tazobactam está disponible como una combinación fija 2:1 (de modo que una dosis de 1,5 g de ceftolozano-tazobactam se compone de 1 g de ceftolozano y 500 mg de tazobactam). [16] Ceftolozano-tazobactam se administra por vía intravenosa. Tanto para ceftolozano como para tazobactam, la concentración plasmática máxima se produce inmediatamente después de una infusión de 60 minutos, con un tiempo hasta la concentración máxima de aproximadamente una hora. La unión de ceftolozano a las proteínas plasmáticas humanas es aproximadamente del 16% al 21%, mientras que la unión de tazobactam es aproximadamente del 30%. El volumen de distribución medio en estado estacionario en varones adultos sanos después de una dosis única de 1,5 g IV es de 13,5 L para ceftolozano y 18,2 L para tazobactam, que es similar al volumen de líquido extracelular. La distribución tisular de ceftalozona-tazobactam es rápida y muestra una buena penetración en el pulmón, lo que lo convierte en un tratamiento ideal para la neumonía bacteriana. [15]
El metabolismo y la excreción de ceftolozano son similares a los de la mayoría de los agentes antimicrobianos β-lactámicos. Ceftolozano no se metaboliza de manera significativa y, por lo tanto, se elimina predominantemente sin cambios en la orina. [17] [18] El tazobactam se metaboliza parcialmente a un metabolito inactivo y tanto el fármaco como el metabolito se excretan en la orina (80 % como fármaco sin cambios). [19]
La vida media del ceftolozano es de 2,5 a 3,0 horas y la vida media del tazobactam es de aproximadamente 1,0 hora; el aclaramiento de ambos fármacos es directamente proporcional a la función renal. Tazobactam se excreta principalmente por vía renal a través de una secreción tubular activa. La coadministración de ceftolozano con tazobactam no produce interacción, ya que ceftolozano se elimina principalmente por filtración glomerular. [20] [19]
La actividad in vitro de ceftolozano-tazobactam se ha examinado en cinco estudios de vigilancia de aislamientos de Europa y América del Norte. [21] En estos estudios, ceftolozano-tazobactam se destacó por su actividad contra Pseudomonas aeruginosa , una causa común de infecciones hospitalarias que comúnmente es resistente a múltiples medicamentos. El noventa por ciento de los aislados de Pseudomonas aeruginosa fueron inhibidos por un ceftolozano-tazobactam en una concentración de 4 μg/ml ( CMI 90 ), lo que lo convierte en el antibiótico antipseudomonas más potente en uso clínico. [ cita necesaria ]
En estos mismos estudios, ceftolozano-tazobactam exhibió valores de CIM 90 de <1 μg/ml para Escherichia coli , Citrobacter koseri , Morganella morganii , Proteus mirabilis , Salmonella especie y Serratia marcescens . Se observa una actividad algo peor para las especies Klebsiella y Enterobacter , siendo la CMI 90 para las betalactamasas de espectro extendido que expresan Klebsiella pneumoniae >32 μg/ml. [ cita necesaria ]
El perfil de eventos adversos de ceftolozano/tazobactam de dos ensayos de fase 2 (que compararon ceftolozano solo o en combinación con tazobactam con ceftazidima o meropenem) sugiere que ceftolozano/tazobactam es bien tolerado. Los efectos adversos más frecuentes notificados con ceftolozano/tazobactam fueron dolor de cabeza (5,8%), estreñimiento (3,9%), hipertensión (3%), náuseas (2,8%) y diarrea (1,9%). [22]
Según los datos de ensayos anteriores y los ensayos clínicos en curso, no se han asociado interacciones significativas entre fármacos o alimentos-fármacos con la administración de ceftolozano/tazobactam. Sin embargo, las interacciones entre fármacos similares a las observadas con la clase de antimicrobianos de las cefalosporinas y los inhibidores de β-lactamasa deben considerarse interacciones potenciales hasta que se hayan aclarado por completo otras interacciones entre fármacos. Además, como resultado de la acumulación del fármaco en la insuficiencia renal, se debe tener precaución al coadministrar ceftolozano/tazobactam con otros medicamentos eliminados por vía renal debido a una posible nefrotoxicidad [22].
Los investigadores de Cubist Pharmaceuticals (antes de la adquisición de Cubist por parte de Merck) descubrieron y desarrollaron una síntesis de sulfato de ceftolozano basada en un acoplamiento mediado por paladio en presencia del núcleo de cefalosporina, lo que marca un avance significativo en la química de los antibióticos de cefalosporina. Se determinó que esta química era general para la familia de antibióticos de cefalosporina. Los elementos clave de la reacción de acoplamiento fueron el uso de un ligando de fosfito deficiente en electrones diseñado junto con la adición de un reactivo eliminador de cloruro exógeno, que funcionó mediante la precipitación in situ de cloruro de potasio. Este trabajo se describe únicamente en la literatura de patentes. [23]
La eficacia de ceftolozano/tazobactam para tratar infecciones intraabdominales complicadas (CIAI) en combinación con metronidazol se estableció en un ensayo clínico con un total de 979 adultos. [6] Los participantes fueron asignados al azar para recibir ceftolozano/tazobactam más metronidazol o meropenem . [6] Los resultados mostraron que ceftolozano/tazobactam más metronidazol fue eficaz para el tratamiento de la IAI. [6]
La eficacia de ceftolozano/tazobactam para tratar infecciones complicadas del tracto urinario (ITUc) se estableció en un ensayo clínico en el que se asignó aleatoriamente a 1.068 adultos para recibir ceftolozano/tazobactam o levofloxacina . [6] Ceftolozano/tazobactam demostró que era eficaz en el tratamiento de las ITUc. [6]
En tres estudios principales se demostró que ceftolozano/tazobactam es al menos tan eficaz como otros antibióticos para curar infecciones. [4]
En un estudio participaron 1.083 participantes que en su mayoría tenían infección renal o, en algunos casos, una infección complicada del tracto urinario. [4] Ceftolozano/tazobactam trató con éxito la infección en aproximadamente el 85% de los casos en los que se administró (288 de 340), en comparación con el 75% (266 de 353) de los que recibieron otro antibiótico llamado levofloxacina. [4]
En el segundo estudio participaron 993 participantes con infecciones intraabdominales complicadas. [4] Se comparó ceftolozano/tazobactam con otro antibiótico, meropenem. [4] Ambos medicamentos curaron al 94% de los participantes (353 de 375 recibieron ceftolozano/tazobactam y 375 de 399 recibieron meropenem). [4]
El tercer estudio involucró a 726 participantes que usaban un ventilador y que tenían neumonía adquirida en el hospital o neumonía asociada al ventilador. [4] Encontró que ceftolozano/tazobactam era al menos tan eficaz como meropenem: la infección se había resuelto en el 54% de los participantes (197 de 362) después de 7 a 14 días de tratamiento con ceftolozano/tazobactam en comparación con el 53% de los participantes ( 194 de 362) con meropenem. [4]
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