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Catecol-O-metiltransferasa

Degradación de la noradrenalina. La catecol- O -metiltransferasa se muestra en cuadros verdes. [5] [6]

La catecol- O -metiltransferasa ( COMT ; EC 2.1.1.6) es una de las enzimas que degradan las catecolaminas (neurotransmisores como la dopamina , la epinefrina y la norepinefrina ), los catecolestrógenos y varios fármacos y sustancias que tienen una estructura de catecol . [7] En los seres humanos, la proteína catecol- O -metiltransferasa está codificada por el gen COMT . [8] Se producen dos isoformas de COMT: la forma corta soluble (S-COMT) y la forma larga unida a la membrana (MB-COMT). Como la regulación de las catecolaminas se ve afectada en varias afecciones médicas, varios fármacos farmacéuticos se dirigen a la COMT para alterar su actividad y, por lo tanto, la disponibilidad de catecolaminas. [9] La COMT fue descubierta por primera vez por el bioquímico Julius Axelrod en 1957. [10]

Función

La catecol- O -metiltransferasa participa en la inactivación de los neurotransmisores catecolamina ( dopamina , epinefrina y norepinefrina ). La enzima introduce un grupo metilo en la catecolamina, que es donado por la S-adenosil metionina (SAM). Cualquier compuesto que tenga una estructura de catecol, como los catecolestrógenos y los flavonoides que contienen catecol, son sustratos de la COMT.

La levodopa , un precursor de las catecolaminas, es un sustrato importante de la COMT. Los inhibidores de la COMT, como la entacapona , liberan la levodopa de la COMT y prolongan su acción. [11] La entacapona es un fármaco adyuvante muy utilizado en la terapia con levodopa. Cuando se administra con un inhibidor de la dopa descarboxilasa (carbidopa o benserazida), se libera de forma óptima la levodopa. Esta "triple terapia" se está convirtiendo en un estándar en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson .

Las reacciones específicas catalizadas por la COMT incluyen:

En el cerebro, la degradación de dopamina dependiente de COMT es de particular importancia en regiones cerebrales con baja expresión del transportador de dopamina presináptico (DAT), como la corteza prefrontal [12] [13] [14] [15] (En la CPF, la dopamina también es eliminada por los transportadores de noradrenalina presinápticos (NET) y degradada por la monoaminooxidasa ). [16] Existe controversia sobre el predominio y la orientación de la COMT unida a la membrana en el SNC, [17] [18] [19] es decir, si este proceso de COMT está activo intracelularmente en las neuronas postsinápticas y la glía, o está orientado hacia afuera en la membrana, actuando extracelularmente sobre la dopamina sináptica y extrasináptica.

La COMT soluble también se puede encontrar extracelularmente, aunque la COMT extracelular juega un papel menos significativo en el SNC que en la periferia. [20] : 210  A pesar de su importancia en las neuronas, la COMT en realidad se expresa principalmente en el hígado. [20] : 135 

La genética en los humanos

La proteína COMT está codificada por el gen COMT . El gen está asociado con variantes alélicas. La mejor estudiada es Val 158 Met . [15] Otros son rs737865 y rs165599 que se han estudiado, por ejemplo, para la asociación con rasgos de personalidad , [21] respuesta a medicamentos antidepresivos , [22] y riesgo de psicosis asociado con la enfermedad de Alzheimer . [23] La COMT se ha estudiado como un gen potencial en la patogénesis de la esquizofrenia; sin embargo, los metanálisis no encuentran asociación entre el riesgo de esquizofrenia y una serie de polimorfismos, [24] incluido Val 158 Met. [25] [26] [27]

Val158Polimorfismo Met

Un polimorfismo funcional de un solo nucleótido (una variante normal común) del gen de la catecol- O -metiltransferasa da como resultado una mutación de valina a metionina en la posición 158 (Val 158 Met) rs4680 . [15] In vitro, la variante homocigótica Val metaboliza la dopamina a una velocidad hasta cuatro veces superior a la de su homóloga de metionina. [22] Sin embargo, in vivo la variante Met se sobreexpresa en el cerebro, [28] lo que da como resultado una disminución del 40% (en lugar de una disminución del 75%) en la actividad enzimática funcional. [29] Las menores tasas de catabolismo para el alelo Met dan como resultado niveles más altos de dopamina sináptica tras la liberación del neurotransmisor, lo que en última instancia aumenta la estimulación dopaminérgica de la neurona postsináptica. Dado el papel preferencial de la COMT en la degradación de la dopamina prefrontal, se cree que el polimorfismo Val 158 Met ejerce sus efectos sobre la cognición modulando la señalización de la dopamina en los lóbulos frontales .

Se ha demostrado que la variante genética afecta a las tareas cognitivas ampliamente relacionadas con la función ejecutiva , como el cambio de conjuntos, la inhibición de la respuesta, el pensamiento abstracto y la adquisición de reglas o la estructura de la tarea. [30] [31] [32]

También se han vinculado a la esquizofrenia efectos comparables sobre tareas cognitivas similares, los lóbulos frontales y el neurotransmisor dopamina . [33] [34] Se ha propuesto que una variante hereditaria de COMT es uno de los factores genéticos que pueden predisponer a alguien a desarrollar esquizofrenia más adelante en la vida. [35] Un estudio más reciente puso en duda la conexión propuesta entre este gen y cualquier supuesto efecto casual del cannabis en el desarrollo de la esquizofrenia. [36]

Se descubrió que un polimorfismo de un solo nucleótido no sinónimo rs4680 estaba asociado con el factor depresivo de la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS) y la eficiencia de la emoción en sujetos con esquizofrenia . [37] Se reconoce cada vez más que la variación alélica en el gen COMT también es relevante para el procesamiento emocional, ya que parece influir en la interacción entre las regiones prefrontal y límbica. La investigación realizada en la Sección de Neurobiología de la Psicosis , Instituto de Psiquiatría, King's College London ha demostrado un efecto de la COMT tanto en pacientes con trastorno bipolar como en sus familiares, [38] pero estos hallazgos no se han replicado hasta ahora.

El polimorfismo COMT Val 158 Met también tiene un efecto pleiotrópico en el procesamiento emocional. [38] [39] Además, se ha demostrado que el polimorfismo afecta las calificaciones de bienestar subjetivo . Cuando se midió a 621 mujeres con monitoreo de muestra de experiencia , que es similar a la evaluación del estado de ánimo como respuesta al pitido del reloj, la forma met/met confiere el doble de sensación mental subjetiva de bienestar a partir de una amplia variedad de eventos diarios. La capacidad de experimentar recompensa aumentó con el número de alelos Met. [40] Además, el efecto de un genotipo diferente fue mayor para los eventos que se sintieron como más agradables. El tamaño del efecto de la moderación genotípica fue bastante grande: los sujetos con el genotipo Val/Val generaron cantidades casi similares de bienestar subjetivo a partir de un "evento muy agradable" que los sujetos Met/Met lo hicieron a partir de un "evento un poco agradable". La variación genética con impacto funcional en el tono dopaminérgico cortical tiene una fuerte influencia en la experiencia de recompensa en el flujo de la vida diaria. [40] En un estudio, los participantes con el fenotipo met/met describieron un aumento del afecto positivo dos veces más alto en amplitud que los participantes con el fenotipo Val/Val después de eventos muy agradables o placenteros. [40]

Una revisión encontró que aquellos con Val/Val tendían a ser más extrovertidos, más buscadores de novedades y menos neuróticos que aquellos con el alelo Met/Met [41].

Disfunción de la articulación temporomandibular

La disfunción de la articulación temporomandibular (DTM) no parece ser un trastorno genético clásico, sin embargo se ha sugerido que las variaciones en el gen que codifica la COMT son responsables de la herencia de una predisposición a desarrollar DTM durante la vida. [42]

Nomenclatura

COMT es el nombre que se le da al gen que codifica esta enzima. La O en el nombre significa oxígeno , no orto .

Inhibidores de la COMT

Los inhibidores de la COMT incluyen entacapona , tolcapona , opicapona y nitecapona . Todos ellos, excepto la nitecapona, se utilizan en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson . [43] El riesgo de toxicidad hepática y trastornos digestivos relacionados restringe el uso de tolcapona. [44]

Véase también

Imágenes adicionales

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000093010 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000000326 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. .
  5. ^ Flower R, Rang HP, Dale MM, Ritter JM (2007). "Figura 11-4". Farmacología de Rang y Dale (6.ª ed.). Edimburgo: Churchill Livingstone. ISBN 978-0-443-06911-6.
  6. ^ Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G (2011). "Figura 14.4". Farmacología de Rang y Dale . Consulta de estudiantes (7.ª ed.). Elsevier Health Sciences. ISBN 978-0-7020-4504-2.
  7. ^ "Test ID: COMT: Catecol-O-Metiltransferasa Genotype". mayomedicallaboratories.com . Mayo Clinic: Mayo Medical Laboratories. Archivado desde el original el 18 de septiembre de 2008 . Consultado el 16 de noviembre de 2016 .
  8. ^ Grossman MH, Emanuel BS, Budarf ML (abril de 1992). "Mapeo cromosómico del gen de la catecol- O -metiltransferasa humana en 22q11.1----q11.2". Genomics . 12 (4): 822–825. doi :10.1016/0888-7543(92)90316-K. PMID  1572656.
  9. ^ Tai CH, Wu RM (febrero de 2002). "catecol- O -metiltransferasa y enfermedad de Parkinson". Acta Medica Okayama . 56 (1): 1–6. doi :10.18926/AMO/31725. PMID  11873938.
  10. ^ Axelrod J (agosto de 1957). "O-metilación de la epinefrina y otros catecoles in vitro e in vivo". Science . 126 (3270): 400–401. Bibcode :1957Sci...126..400A. doi :10.1126/science.126.3270.400. PMID  13467217.
  11. ^ Ruottinen HM, Rinne UK (noviembre de 1998). "Inhibición de la COMT en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson". Journal of Neurology . 245 (11 Suppl 3): P25–P34. doi :10.1007/PL00007743. PMID  9808337. S2CID  26793445.
         Goetz CG (mayo de 1998). "Influencia de la inhibición de la COMT en la farmacología y la terapia con levodopa". Neurología . 50 (5 Suppl 5): S26–S30. doi :10.1212/WNL.50.5_Suppl_5.S26. PMID  9591519. S2CID  32448444.
  12. ^ Brodal P (2016). "Capítulo 5: Neurotransmisores y sus receptores". El sistema nervioso central . Oxford University Press. pág. 75. ISBN 978-0-19-022896-5.
  13. ^ Scheggia D, Sannino S, Scattoni ML, Papaleo F (mayo de 2012). "COMT como diana farmacológica para funciones y disfunciones cognitivas". Objetivos farmacológicos para trastornos neurológicos y del sistema nervioso central . 11 (3): 209–221. doi :10.2174/187152712800672481. PMID  22483296.
  14. ^ Diaz-Asper CM, Weinberger DR, Goldberg TE (enero de 2006). "Polimorfismos de la catecol-O-metiltransferasa y algunas implicaciones para la terapéutica cognitiva". NeuroRx . 3 (1): 97–105. doi :10.1016/j.nurx.2005.12.010. PMC 3593358 . PMID  16490416. 
  15. ^ abc Schacht JP (octubre de 2016). "Moderación de los efectos de los fármacos dopaminérgicos sobre la función cognitiva por la val158met de la COMT: una revisión crítica". The Pharmacogenomics Journal . 16 (5): 430–438. doi :10.1038/tpj.2016.43. PMC 5028240 . PMID  27241058. 
  16. ^ Juarez B, Han MH (septiembre de 2016). "Diversidad de circuitos neuronales dopaminérgicos en respuesta a la exposición a fármacos". Neuropsicofarmacología . 41 (10): 2424–2446. doi :10.1038/npp.2016.32. PMC 4987841 . PMID  26934955. 
  17. ^ Nissinen E, ed. (2010). Aspectos básicos de la catecol-O-metiltransferasa y las aplicaciones clínicas de sus inhibidores. Academic Press. pág. 34. ISBN 978-0-12-381327-5– a través de Google Books.
  18. ^ Chen J, Song J, Yuan P, Tian Q, Ji Y, Ren-Patterson R, et al. (octubre de 2011). "Orientación y distribución celular de la catecol-O-metiltransferasa unida a la membrana en neuronas corticales: implicaciones para el desarrollo de fármacos". The Journal of Biological Chemistry . 286 (40): 34752–34760. doi : 10.1074/jbc.M111.262790 . PMC 3186432 . PMID  21846718. La distribución celular de MB-COMT en neuronas corticales sigue sin estar clara y la orientación de MB-COMT en la membrana celular es controvertida. 
  19. ^ Schott BH, Frischknecht R, Debska-Vielhaber G, John N, Behnisch G, Düzel E, et al. (2010). "La catecol-O-metiltransferasa unida a la membrana en neuronas corticales y células gliales está orientada intracelularmente". Frontiers in Psychiatry . 1 : 142. doi : 10.3389/fpsyt.2010.00142 . PMC 3059651 . PMID  21423451. Ha sido un tema de debate si en las células neuronales del SNC el dominio enzimático de MB-COMT está orientado hacia el compartimento citoplasmático o extracelular. 
  20. ^ ab Golan DE, Tashjian AH (15 de diciembre de 2011). Principios de farmacología (3.ª ed.). Filadelfia: Wolters Kluwer Health. ISBN 978-1-60831-270-2.OCLC 705260923  .
  21. ^ Gold MS, Blum K, Oscar-Berman M, Braverman ER (enero de 2014). "Función baja de la dopamina en el trastorno por déficit de atención e hiperactividad: ¿debería la genotipificación indicar un diagnóstico temprano en niños?". Medicina de posgrado . 126 (1): 153–177. doi :10.3810/pgm.2014.01.2735. PMC 4074363 . PMID  24393762. 
  22. ^ ab Porcelli S, Drago A, Fabbri C, Gibiino S, Calati R, Serretti A (marzo de 2011). "Farmacogenética de la respuesta antidepresiva". Revista de Psiquiatría y Neurociencia . 36 (2): 87-113. doi : 10.1503/jpn.100059. PMC 3044192 . PMID  21172166. 
  23. ^ DeMichele-Sweet MA, Sweet RA (2010). "Genética de la psicosis en la enfermedad de Alzheimer: una revisión". Revista de la enfermedad de Alzheimer . 19 (3): 761–780. doi :10.3233/JAD-2010-1274. PMC 2942073 . PMID  20157235. 
  24. ^ Okochi T, Ikeda M, Kishi T, Kawashima K, Kinoshita Y, Kitajima T, et al. (mayo de 2009). "Metaanálisis de la asociación entre variantes genéticas en COMT y esquizofrenia: una actualización". Schizophrenia Research . 110 (1–3): 140–148. doi :10.1016/j.schres.2009.02.019. PMID  19329282. S2CID  22875066.
  25. ^ Glatt SJ, Faraone SV, Tsuang MT (marzo de 2003). "Asociación entre un polimorfismo funcional del gen de la catecol O-metiltransferasa y la esquizofrenia: metaanálisis de estudios de casos y controles y basados ​​en la familia". The American Journal of Psychiatry . 160 (3): 469–476. doi :10.1176/appi.ajp.160.3.469. PMID  12611827. S2CID  25352000.
  26. ^ Munafò MR, Bowes L, Clark TG, Flint J (agosto de 2005). "Falta de asociación del gen COMT (Val158/108 Met) y la esquizofrenia: un metaanálisis de estudios de casos y controles". Psiquiatría molecular . 10 (8): 765–770. doi : 10.1038/sj.mp.4001664 . PMID  15824744.
  27. ^ Fan JB, Zhang CS, Gu NF, Li XW, Sun WW, Wang HY, et al. (enero de 2005). "Polimorfismo funcional Val/Met del gen de la catecol- O -metiltransferasa y riesgo de esquizofrenia: un estudio de asociación a gran escala más metanálisis". Psiquiatría biológica . 57 (2): 139–144. doi :10.1016/j.biopsych.2004.10.018. PMID  15652872. S2CID  23416733.
  28. ^ Zhu G, Lipsky RH, Xu K, Ali S, Hyde T, Kleinman J, et al. (diciembre de 2004). "Expresión diferencial de alelos humanos de la COMT en el cerebro y los linfoblastos detectados mediante un ensayo de nucleasa 5' acoplada a RT". Psicofarmacología . 177 (1–2): 178–184. doi :10.1007/s00213-004-1938-z. PMID  15290009. S2CID  33013401.
  29. ^ Chen J, Lipska BK, Halim N, Ma QD, Matsumoto M, Melhem S, et al. (noviembre de 2004). "Análisis funcional de la variación genética en la catecol-O-metiltransferasa (COMT): efectos sobre el ARNm, las proteínas y la actividad enzimática en el cerebro humano post mortem". American Journal of Human Genetics . 75 (5): 807–821. doi :10.1086/425589. PMC 1182110 . PMID  15457404. 
  30. ^ Bruder GE, Keilp JG, Xu H, Shikhman M, Schori E, Gorman JM, Gilliam TC (diciembre de 2005). "Genotipos de la catecol- O -metiltransferasa (COMT) y memoria de trabajo: asociaciones con diferentes operaciones cognitivas". Psiquiatría biológica . 58 (11): 901–907. doi :10.1016/j.biopsych.2005.05.010. PMID  16043133. S2CID  17902043.
  31. ^ Robinson S, Goddard L, Dritschel B, Wisley M, Howlin P (diciembre de 2009). "Funciones ejecutivas en niños con trastornos del espectro autista". Cerebro y cognición . 71 (3): 362–368. doi :10.1016/j.bandc.2009.06.007. PMID  19628325. S2CID  14587250.
  32. ^ Diamond A, Briand L, Fossella J, Gehlbach L (enero de 2004). "Modulación genética y neuroquímica de las funciones cognitivas prefrontales en niños". The American Journal of Psychiatry . 161 (1): 125–132. doi :10.1176/appi.ajp.161.1.125. PMID  14702260. S2CID  2341627.
  33. ^ "Daniel R. Weinberger dará una conferencia más suave". NIH Record . LVII (20): 3. 7 de octubre de 2005. Archivado desde el original el 22 de mayo de 2015.
  34. ^ "Los finalistas". Science . 302 (5653): 2039–2045. 2003. doi :10.1126/science.302.5653.2039. S2CID  220088635.
  35. ^ Caspi A, Moffitt TE, Cannon M, McClay J, Murray R, Harrington H, et al. (mayo de 2005). "Moderación del efecto del consumo de cannabis en la adolescencia sobre la psicosis adulta mediante un polimorfismo funcional en el gen de la catecol- O -metiltransferasa: evidencia longitudinal de una interacción gen X-ambiente". Psiquiatría biológica . 57 (10): 1117–1127. doi :10.1016/j.biopsych.2005.01.026. PMID  15866551. S2CID  39405111.
  36. ^ Zammit S, Spurlock G, Williams H, Norton N, Williams N, O'Donovan MC, Owen MJ (noviembre de 2007). "Efectos genotípicos de CHRNA7, CNR1 y COMT en la esquizofrenia: interacciones con el consumo de tabaco y cannabis". The British Journal of Psychiatry . 191 (5): 402–407. doi : 10.1192/bjp.bp.107.036129 . PMID  17978319.
    • Davenport L (16 de noviembre de 2007). "Los vínculos entre el cannabis y el tabaquismo y los genes relacionados con la esquizofrenia son 'infundados'". MedWireNews . Archivado desde el original el 5 de noviembre de 2012 . Consultado el 5 de julio de 2010 .
  37. ^ Punchaichira TJ, Kukshal P, Bhatia T, Deshpande SN, Thelma BK (octubre de 2020). "El efecto de rs1076560 (DRD2) y rs4680 (COMT) sobre la discinesia tardía y la cognición en sujetos con esquizofrenia". Genética psiquiátrica . 30 (5): 125–135. doi :10.1097/YPG.0000000000000258. PMC 10111058 . PMID  32931693. S2CID  221718209. 
  38. ^ ab Lelli-Chiesa G, Kempton MJ, Jogia J, Tatarelli R, Girardi P, Powell J, et al. (abril de 2011). "El impacto del genotipo de la catecol-O-metiltransferasa Val158Met en los correlatos neuronales del procesamiento del afecto facial triste en pacientes con trastorno bipolar y sus familiares" (PDF) . Psychological Medicine . 41 (4): 779–788. doi :10.1017/S0033291710001431. PMID  20667170. S2CID  206251638.
  39. ^ Kempton MJ, Haldane M, Jogia J, Christodoulou T, Powell J, Collier D, et al. (abril de 2009). "Los efectos del género y el polimorfismo Val158Met de COMT en el reconocimiento de afecto facial temeroso: un estudio fMRI". The International Journal of Neuropsychopharmacology . 12 (3): 371–381. doi : 10.1017/S1461145708009395 . PMID  18796186.
  40. ^ abc Wichers M, Aguilera M, Kenis G, Krabbendam L, Myin-Germeys I, Jacobs N, et al. (diciembre de 2008). "El polimorfismo Val158Met de la catecol-O-metiltransferasa y la experiencia de recompensa en el flujo de la vida diaria". Neuropsicofarmacología . 33 (13): 3030–3036. doi : 10.1038/sj.npp.1301520 . PMID  17687265.
  41. ^ Montag C, Jurkiewicz M, Reuter M (mayo de 2012). "El papel del gen de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) en la personalidad y trastornos psicopatológicos relacionados". CNS & Neurological Disorders Drug Targets . 11 (3): 236–250. doi :10.2174/187152712800672382. PMC 4345409 . PMID  22483293. 
  42. ^ Cairns BE (mayo de 2010). "Fisiopatología del dolor por TMD: mecanismos básicos y sus implicaciones para la farmacoterapia". Journal of Oral Rehabilitation . 37 (6): 391–410. doi :10.1111/j.1365-2842.2010.02074.x. PMID  20337865.
  43. ^ Bonifácio MJ, Palma PN, Almeida L, Soares-da-Silva P (2007). "catecol-O-metiltransferasa y sus inhibidores en la enfermedad de Parkinson". CNS Drug Reviews . 13 (3): 352–379. doi :10.1111/j.1527-3458.2007.00020.x. PMC 6494163 . PMID  17894650. 
  44. ^ Jatana N, Apoorva N, Malik S, Sharma A, Latha N (enero de 2013). "Inhibidores de la catecol- O -metiltransferasa en el tratamiento de trastornos neurológicos". Agentes del sistema nervioso central en química medicinal . 13 (3): 166–194. doi :10.2174/1871524913666140109113341. PMID  24450388. Se ha demostrado que dos de los nitrocatecoles, entacapona... y tolcapona... reducen la dosis de L-DOPA necesaria y también causan una mejoría de los síntomas clínicos, aunque la tolcapona resultó ser más eficaz debido a su mayor biodisponibilidad y una vida media más larga en comparación con la entacapona. Sin embargo, la tolcapona está clínicamente restringida debido a su mayor hepatotoxicidad y otros trastornos digestivos relacionados.

Lectura adicional

Enlaces externos

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