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Células madre embrionarias

Células madre embrionarias humanas en cultivo celular
Pluripotente: Las células madre embrionarias son capaces de convertirse en cualquier tipo de célula, excepto las de la placenta. Sólo las células madre embrionarias de la mórula son totipotentes : capaces de convertirse en cualquier tipo de célula, incluidas las de la placenta.

Las células madre embrionarias ( CME ) son células madre pluripotentes derivadas de la masa celular interna de un blastocisto , un embrión en etapa temprana de preimplantación . [1] [2] Los embriones humanos alcanzan la etapa de blastocisto 4 a 5 días después de la fertilización , momento en el que constan de 50 a 150 células. El aislamiento de la masa celular interna (embrioblasto) mediante inmunocirugía da como resultado la destrucción del blastocisto, un proceso que plantea cuestiones éticas , incluido si los embriones en la etapa de preimplantación tienen o no las mismas consideraciones morales que los embriones en la etapa de desarrollo posterior a la implantación. . [3] [4]

Actualmente, los investigadores se centran principalmente en el potencial terapéutico de las células madre embrionarias, y el objetivo de muchos laboratorios es el uso clínico. [2] Los usos potenciales incluyen el tratamiento de la diabetes y las enfermedades cardíacas . [2] Las células se están estudiando para su uso como terapias clínicas, modelos de trastornos genéticos y reparación celular/ADN. Sin embargo, también se han informado efectos adversos en la investigación y los procesos clínicos, como tumores y respuestas inmunes no deseadas. [5]

Propiedades

Celda IPS
El transcriptoma de las células madre embrionarias.

Las células madre embrionarias (ESC), derivadas de la etapa de blastocisto de los primeros embriones de mamíferos, se distinguen por su capacidad para diferenciarse en cualquier tipo de célula embrionaria y por su capacidad para autorrenovarse. Son estos rasgos los que los hacen valiosos en los campos científico y médico. Las CME tienen un cariotipo normal , mantienen una alta actividad de telomerasa y exhiben un notable potencial proliferativo a largo plazo . [6]

pluripotente

Las células madre embrionarias de la masa celular interna son pluripotentes , lo que significa que son capaces de diferenciarse para generar un ectodermo primitivo, que finalmente se diferencia durante la gastrulación en todos los derivados de las tres capas germinales primarias : ectodermo , endodermo y mesodermo . Estas capas germinales generan cada uno de los más de 220 tipos de células del cuerpo humano adulto. Cuando se les proporcionan las señales adecuadas, las ESC forman inicialmente células precursoras que posteriormente se diferencian en los tipos de células deseados. La pluripotencia distingue las células madre embrionarias de las células madre adultas , que son multipotentes y sólo pueden producir un número limitado de tipos de células.

Autorenovación y reparación de estructura.

En condiciones definidas, las células madre embrionarias son capaces de autorrenovarse indefinidamente en un estado indiferenciado. Las condiciones de autorrenovación deben evitar que las células se agrupen y mantener un entorno que respalde un estado no especializado. [7] Normalmente, esto se realiza en el laboratorio con medios que contienen suero y factor inhibidor de la leucemia o suplementos de medios sin suero con dos fármacos inhibidores ("2i"), el inhibidor de MEK PD03259010 y el inhibidor de GSK-3 CHIR99021. [8]

Crecimiento

Las CME se dividen con mucha frecuencia debido a una fase G1 acortada en su ciclo celular . La rápida división celular permite que las células crezcan rápidamente en número, pero no en tamaño, lo cual es importante para el desarrollo temprano del embrión. En las ESC, las proteínas ciclina A y ciclina E implicadas en la transición G1/S siempre se expresan en niveles elevados. [9] Las quinasas dependientes de ciclina, como CDK2 , que promueven la progresión del ciclo celular, son hiperactivas, en parte debido a la regulación negativa de sus inhibidores. [10] Las proteínas del retinoblastoma que inhiben el factor de transcripción E2F hasta que la célula está lista para entrar en la fase S están hiperfosforiladas e inactivadas en las ESC, lo que lleva a la expresión continua de genes de proliferación. [9] Estos cambios dan como resultado ciclos acelerados de división celular. Aunque los altos niveles de expresión de proteínas proproliferativas y una fase G1 acortada se han relacionado con el mantenimiento de la pluripotencia, [11] [12] las CME cultivadas en condiciones 2i sin suero expresan proteínas activas de retinoblastoma hipofosforiladas y tienen una fase G1 alargada. . [13] A pesar de esta diferencia en el ciclo celular en comparación con las ESC cultivadas en medios que contienen suero, estas células tienen características pluripotentes similares. [14] Los factores de pluripotencia Oct4 y Nanog desempeñan un papel en la regulación transcripcional del ciclo de las células madre embrionarias. [15] [16]

Usos

Debido a su plasticidad y capacidad potencialmente ilimitada de autorrenovación, se han propuesto terapias con células madre embrionarias para la medicina regenerativa y el reemplazo de tejidos después de una lesión o enfermedad. Las células madre pluripotentes se han mostrado prometedoras en el tratamiento de diversas afecciones, incluidas, entre otras: lesiones de la médula espinal , degeneración macular relacionada con la edad , diabetes , trastornos neurodegenerativos (como la enfermedad de Parkinson ), SIDA , etc. [17] Además de Debido a su potencial en la medicina regenerativa, las células madre embrionarias proporcionan una posible fuente alternativa de tejido/órganos que sirve como posible solución al dilema de la escasez de donantes. Sin embargo, existen algunas controversias éticas en torno a esto (consulte la sección Debate ético a continuación). Aparte de estos usos, las ESC también se pueden utilizar para investigaciones sobre el desarrollo humano temprano, ciertas enfermedades genéticas y pruebas de toxicología in vitro . [6]

Utilizaciones

Según un artículo de 2002 en PNAS , "Las células madre embrionarias humanas tienen el potencial de diferenciarse en varios tipos de células y, por lo tanto, pueden ser útiles como fuente de células para trasplantes o ingeniería de tejidos". [18]

Ingeniería de tejidos

Cuerpos embrioides 24 horas después de su formación.

En la ingeniería de tejidos , se sabe que el uso de células madre es importante. Para diseñar con éxito un tejido, las células utilizadas deben poder realizar funciones biológicas específicas, como la secreción de citoquinas, moléculas de señalización, interactuar con células vecinas y producir una matriz extracelular en la organización correcta. Las células madre demuestran estas funciones biológicas específicas además de ser capaces de autorrenovarse y diferenciarse en uno o más tipos de células especializadas. Las células madre embrionarias son una de las fuentes que se están considerando para el uso de la ingeniería de tejidos. [19] El uso de células madre embrionarias humanas ha abierto muchas posibilidades nuevas para la ingeniería de tejidos; sin embargo, hay muchos obstáculos que deben superarse antes de que las células madre embrionarias humanas puedan siquiera utilizarse. Se teoriza que si las células madre embrionarias se pueden alterar para que no provoquen la respuesta inmune cuando se implantan en el paciente, entonces este sería un paso revolucionario en la ingeniería de tejidos. [20] Las células madre embrionarias no se limitan a la ingeniería de tejidos.

Terapias de reemplazo celular

La investigación se ha centrado en diferenciar las CME en una variedad de tipos de células para su eventual uso como terapias de reemplazo celular. Algunos de los tipos de células que se tienen o se están desarrollando actualmente incluyen cardiomiocitos , neuronas , hepatocitos , células de la médula ósea , células de los islotes y células endoteliales . [21] Sin embargo, la derivación de tales tipos de células a partir de ESC no está exenta de obstáculos, por lo que la investigación se ha centrado en superar estas barreras. Por ejemplo, se están realizando estudios para diferenciar las CME en cardiomiocitos específicos de tejido y erradicar sus propiedades inmaduras que los distinguen de los cardiomiocitos adultos. [22]

Potencial clínico

Descubrimiento de medicamento

Además de convertirse en una alternativa importante a los trasplantes de órganos, las ESC también se están utilizando en el campo de la toxicología y como pantallas celulares para descubrir nuevas entidades químicas que pueden desarrollarse como fármacos de molécula pequeña . Los estudios han demostrado que los cardiomiocitos derivados de ESC son modelos validados in vitro para probar respuestas a fármacos y predecir perfiles de toxicidad. [21] Se ha demostrado que los cardiomiocitos derivados de ESC responden a estímulos farmacológicos y, por lo tanto, pueden usarse para evaluar la cardiotoxicidad, como las torsades de pointes . [29]

Los hepatocitos derivados de ESC también son modelos útiles que podrían usarse en las etapas preclínicas del descubrimiento de fármacos. Sin embargo, el desarrollo de hepatocitos a partir de CME ha demostrado ser un desafío y esto dificulta la capacidad de probar el metabolismo de los fármacos. Por lo tanto, la investigación se ha centrado en establecer hepatocitos derivados de ESC completamente funcionales con actividad enzimática estable de fase I y II. [30]

Modelos de trastorno genético.

Varios estudios nuevos han comenzado a abordar el concepto de modelar trastornos genéticos con células madre embrionarias. Ya sea manipulando genéticamente las células o, más recientemente, derivando líneas celulares enfermas identificadas mediante diagnóstico genético prenatal (DGP), modelar trastornos genéticos es algo que se ha logrado con células madre. Este enfoque puede resultar muy valioso en el estudio de trastornos como el síndrome de X frágil , la fibrosis quística y otras enfermedades genéticas para las que no existe un sistema modelo fiable.

Yury Verlinsky , un investigador médico ruso-estadounidense especializado en genética embrionaria y celular ( citología genética ), desarrolló métodos de prueba de diagnóstico prenatal para determinar trastornos genéticos y cromosómicos un mes y medio antes que la amniocentesis estándar . Actualmente, muchas mujeres embarazadas y futuros padres utilizan estas técnicas, especialmente parejas que tienen antecedentes de anomalías genéticas o en las que la mujer tiene más de 35 años (cuando el riesgo de sufrir trastornos genéticamente relacionados es mayor). Además, al permitir a los padres seleccionar un embrión sin trastornos genéticos, tienen el potencial de salvar las vidas de hermanos que ya tenían trastornos y enfermedades similares utilizando células de la descendencia libre de enfermedades. [31]

Reparación de daños en el ADN.

Las células somáticas diferenciadas y las células ES utilizan diferentes estrategias para abordar el daño del ADN. Por ejemplo, los fibroblastos del prepucio humano, un tipo de célula somática, utilizan la unión de extremos no homólogos (NHEJ) , un proceso de reparación del ADN propenso a errores, como vía principal para reparar las roturas de doble hebra (DSB) durante todas las etapas del ciclo celular. [32] Debido a su naturaleza propensa a errores, NHEJ tiende a producir mutaciones en los descendientes clonales de una célula.

Las células ES utilizan una estrategia diferente para lidiar con los DSB. [33] Debido a que las células ES dan lugar a todos los tipos de células de un organismo, incluidas las células de la línea germinal, las mutaciones que surgen en las células ES debido a una reparación defectuosa del ADN son un problema más grave que en las células somáticas diferenciadas. En consecuencia, se necesitan mecanismos sólidos en las células ES para reparar los daños en el ADN con precisión y, si la reparación falla, eliminar aquellas células con daños en el ADN no reparados. Por lo tanto, las células ES de ratón utilizan predominantemente reparación recombinacional homóloga (HRR) de alta fidelidad para reparar DSB. [33] Este tipo de reparación depende de la interacción de los dos cromosomas hermanos [ se necesita verificación ] formados durante la fase S y presentes juntos durante la fase G2 del ciclo celular. HRR puede reparar con precisión los DSB en un cromosoma hermano utilizando información intacta del otro cromosoma hermano. Las células en la fase G1 del ciclo celular (es decir, después de la metafase/división celular pero antes de la siguiente ronda de replicación) tienen sólo una copia de cada cromosoma (es decir, los cromosomas hermanos no están presentes). Las células ES de ratón carecen de un punto de control G1 y no sufren una detención del ciclo celular al adquirir daño en el ADN. [34] Más bien, sufren muerte celular programada (apoptosis) en respuesta al daño del ADN. [35] La apoptosis se puede utilizar como una estrategia a prueba de fallos para eliminar células con daños en el ADN no reparados a fin de evitar la mutación y la progresión al cáncer. [36] De acuerdo con esta estrategia, las células madre ES de ratón tienen una frecuencia de mutación aproximadamente 100 veces menor que la de las células somáticas isogénicas de ratón. [37]

Ensayo clínico

El 23 de enero de 2009, los ensayos clínicos de Fase I para el trasplante de oligodendrocitos (un tipo de célula del cerebro y la médula espinal) derivados de CME humanas en individuos con lesión de la médula espinal recibieron la aprobación de la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. (FDA), el primer ensayo humano ESC en humanos del mundo. [38] El estudio que condujo a este avance científico fue realizado por Hans Keirstead y colegas de la Universidad de California, Irvine , y apoyado por Geron Corporation de Menlo Park, CA , fundada por Michael D. West , PhD. Un experimento anterior había demostrado una mejora en la recuperación locomotora en ratas con lesión de la médula espinal después de un trasplante retrasado de 7 días de CME humanas que habían sido empujadas a un linaje oligodendrocítico. [39] El estudio clínico de fase I fue diseñado para inscribir entre ocho y diez parapléjicos que hayan sufrido sus lesiones no más de dos semanas antes de que comience el ensayo, ya que las células deben inyectarse antes de que se pueda formar tejido cicatricial. Los investigadores enfatizaron que no se esperaba que las inyecciones curaran completamente a los pacientes y restauraran toda la movilidad. Basándose en los resultados de los ensayos con roedores, los investigadores especularon que podría producirse una restauración de las vainas de mielina y un aumento de la movilidad. Este primer ensayo se diseñó principalmente para probar la seguridad de estos procedimientos y, si todo iba bien, se esperaba que condujera a estudios futuros que involucraran a personas con discapacidades más graves. [40] El ensayo se suspendió en agosto de 2009 debido a preocupaciones de la FDA con respecto a una pequeña cantidad de quistes microscópicos encontrados en varios modelos de ratas tratadas, pero la suspensión se levantó el 30 de julio de 2010. [41]

En octubre de 2010, los investigadores inscribieron y administraron ESC al primer paciente en el Shepherd Center de Atlanta . [42] Los creadores de la terapia con células madre, Geron Corporation , estimaron que se necesitarían varios meses para que las células madre se repliquen y para que la terapia GRNOPC1 sea evaluada para determinar su éxito o fracaso.

En noviembre de 2011, Geron anunció que detendría el ensayo y abandonaría la investigación con células madre por razones financieras, pero que continuaría monitoreando a los pacientes existentes y que estaba intentando encontrar un socio que pudiera continuar su investigación. [43] En 2013, BioTime , liderado por el Dr. Michael D. West , director ejecutivo , adquirió todos los activos de células madre de Geron, con la intención declarada de reiniciar el ensayo clínico basado en células madre embrionarias de Geron para la investigación de lesiones de la médula espinal . [44]

La empresa de BioTime, Asterias Biotherapeutics (NYSE MKT: AST), recibió un premio de asociación estratégica de 14,3 millones de dólares del Instituto de Medicina Regenerativa de California (CIRM) para reiniciar el primer ensayo clínico del mundo basado en células madre embrionarias en humanos para lesiones de la médula espinal. Con el respaldo de fondos públicos de California, CIRM es el mayor financiador de investigación y desarrollo relacionados con células madre en el mundo. [45]

El premio proporciona financiación para que Asterias reinicie el desarrollo clínico de AST-OPC1 en sujetos con lesión de la médula espinal y amplíe las pruebas clínicas de dosis crecientes en la población objetivo destinada a futuros ensayos fundamentales. [45]

AST-OPC1 es una población de células derivadas de células madre embrionarias humanas (hESC) que contiene células progenitoras de oligodendrocitos (OPC). Las OPC y sus derivados maduros llamados oligodendrocitos brindan un soporte funcional crítico para las células nerviosas de la médula espinal y el cerebro. Asterias presentó recientemente los resultados del ensayo clínico de fase 1 de una dosis baja de AST-OPC1 en pacientes con lesión neurológica completa de la médula espinal torácica. Los resultados mostraron que AST-OPC1 se entregó con éxito al sitio lesionado de la médula espinal. Los pacientes seguidos 2 a 3 años después de la administración de AST-OPC1 no mostraron evidencia de eventos adversos graves asociados con las células en evaluaciones de seguimiento detalladas que incluyeron exámenes neurológicos frecuentes y resonancias magnéticas. El monitoreo inmunológico de los sujetos durante un año después del trasplante no mostró evidencia de respuestas inmunes celulares o basadas en anticuerpos a AST-OPC1. En cuatro de los cinco sujetos, las resonancias magnéticas en serie realizadas durante el período de seguimiento de 2 a 3 años indican que puede haber ocurrido una reducción de la cavitación de la médula espinal y que AST-OPC1 puede haber tenido algunos efectos positivos en la reducción del deterioro del tejido de la médula espinal. No hubo degeneración o mejora neurológica inesperada en los cinco sujetos del ensayo según lo evaluado por el examen de Estándares Internacionales para la Clasificación Neurológica de Lesiones de la Médula Espinal (ISNCSCI). [45]

La subvención de Asociación Estratégica III de CIRM proporcionará fondos a Asterias para respaldar el próximo ensayo clínico de AST-OPC1 en sujetos con lesión de la médula espinal, y para los esfuerzos de desarrollo de productos de Asterias para refinar y escalar los métodos de fabricación para respaldar ensayos en etapas posteriores y eventualmente comercialización. La financiación de CIRM estará condicionada a la aprobación de la FDA para el ensayo, la finalización de un acuerdo definitivo entre Asterias y CIRM y el progreso continuo de Asterias hacia el logro de ciertos hitos predefinidos del proyecto. [45]

Preocupación y controversia

Efectos adversos

La principal preocupación con el posible trasplante de CME a pacientes como terapias es su capacidad para formar tumores, incluidos teratomas. [46] Los problemas de seguridad llevaron a la FDA a suspender el primer ensayo clínico de ESC, sin embargo, no se observaron tumores.

La principal estrategia para mejorar la seguridad de las CME para un posible uso clínico es diferenciarlas en tipos de células específicas (p. ej., neuronas, músculos, células hepáticas) que tienen una capacidad reducida o eliminada de causar tumores. Después de la diferenciación, las células se someten a clasificación mediante citometría de flujo para su posterior purificación. Se predice que las ESC son inherentemente más seguras que las células iPS creadas con vectores virales que se integran genéticamente porque no están modificadas genéticamente con genes como c-Myc que están relacionados con el cáncer. No obstante, las ESC expresan niveles muy altos de genes inductores de iPS y estos genes, incluido Myc, son esenciales para la autorrenovación y la pluripotencia de las ESC, [47] y es poco probable que las estrategias potenciales para mejorar la seguridad mediante la eliminación de la expresión de c-Myc preserven las células. firmeza". Sin embargo, se ha identificado que N-myc y L-myc inducen células iPS en lugar de c-myc con una eficiencia similar. [48] ​​Los protocolos posteriores para inducir la pluripotencia evitan estos problemas por completo mediante el uso de vectores virales de ARN no integradores, como el virus sendai o la transfección de ARNm .

Debate ético

Debido a la naturaleza de la investigación con células madre embrionarias, existen muchas opiniones controvertidas sobre el tema. Dado que la recolección de células madre embrionarias suele requerir la destrucción del embrión del que se obtienen esas células, el estatus moral del embrión se pone en duda. Algunas personas afirman que la masa de células de cinco días es demasiado joven para alcanzar la condición de persona o que el embrión, si se dona en una clínica de FIV (donde los laboratorios suelen adquirir embriones), de otro modo se convertiría en desecho médico de todos modos. Quienes se oponen a la investigación ESC afirman que un embrión es una vida humana, por lo que destruirlo es un asesinato y que el embrión debe ser protegido bajo la misma visión ética que un ser humano más desarrollado. [49]

Historia

Martin Evans reveló una nueva técnica para cultivar embriones de ratón en el útero para permitir la derivación de células ES a partir de estos embriones.

Técnicas y condiciones de derivación y cultivo.

Derivación de humanos

La fertilización in vitro genera múltiples embriones. El excedente de embriones no se utiliza clínicamente o no es apto para su implantación en la paciente, por lo que puede ser donado por la donante con su consentimiento. Las células madre embrionarias humanas pueden derivarse de estos embriones donados o, además, también pueden extraerse de embriones clonados creados utilizando una célula de un paciente y un óvulo donado mediante el proceso de transferencia nuclear de células somáticas . [62] La masa celular interna (células de interés), de la etapa de blastocisto del embrión, se separa del trofectodermo, las células que se diferenciarían en tejido extraembrionario. Inmunocirugía , proceso en el que los anticuerpos se unen al trofectodermo y se eliminan mediante otra solución, y se realiza una disección mecánica para lograr la separación. Las células de masa celular interna resultantes se colocan en placas sobre células que proporcionarán soporte. Las células de la masa celular interna se unen y se expanden aún más para formar una línea celular embrionaria humana, que no está diferenciada. Estas células se alimentan diariamente y se separan enzimática o mecánicamente cada cuatro a siete días. Para que se produzca la diferenciación, la línea de células madre embrionarias humanas se retira de las células de soporte para formar cuerpos embrioides, se cultiva conjuntamente con un suero que contiene las señales necesarias o se injerta en un andamio tridimensional para obtener el resultado. [63]

Derivación de otros animales.

Las células madre embrionarias se derivan de la masa celular interna del embrión temprano , que se recolectan del animal madre donante. Martin Evans y Matthew Kaufman informaron sobre una técnica que retrasa la implantación del embrión, permitiendo que aumente la masa celular interna. Este proceso incluye extirpar los ovarios de la madre donante y dosificarle progesterona , cambiando el ambiente hormonal, lo que hace que los embriones permanezcan libres en el útero. Después de 4 a 6 días de este cultivo intrauterino, los embriones se recolectan y crecen en cultivo in vitro hasta que la masa celular interna forma "estructuras similares a cilindros de óvulos", que se disocian en células individuales y se siembran en fibroblastos tratados con mitomicina-c. (para prevenir la mitosis de fibroblastos ). Las líneas celulares clonales se crean haciendo crecer una sola célula. Evans y Kaufman demostraron que las células cultivadas a partir de estos cultivos podían formar teratomas y cuerpos embrioides y diferenciarse in vitro, todo lo cual indica que las células son pluripotentes . [52]

Gail Martin derivó y cultivó sus células ES de manera diferente. Extrajo los embriones de la madre donante aproximadamente 76 horas después de la cópula y los cultivó durante la noche en un medio que contenía suero. Al día siguiente, extrajo la masa celular interna del blastocisto tardío mediante microcirugía . La masa celular interna extraída se cultivó en fibroblastos tratados con mitomicina-c en un medio que contenía suero y condicionado por células ES. Después de aproximadamente una semana, crecieron colonias de células. Estas células crecieron en cultivo y demostraron características pluripotentes , como lo demuestra la capacidad de formar teratomas , diferenciarse in vitro y formar cuerpos embrioides . Martin se refirió a estas células como células ES. [53]

Ahora se sabe que las células alimentadoras proporcionan factor inhibidor de la leucemia (LIF) y el suero proporciona proteínas morfogenéticas óseas (BMP) que son necesarias para evitar que las células ES se diferencien. [64] [65] Estos factores son extremadamente importantes para la eficiencia de la obtención de células ES. Además, se ha demostrado que diferentes cepas de ratones tienen diferentes eficiencias para aislar células ES. [66] Los usos actuales de las células ES de ratón incluyen la generación de ratones transgénicos , incluidos los ratones knockout . Para el tratamiento humano, se necesitan células pluripotentes específicas para cada paciente. La generación de células ES humanas es más difícil y enfrenta cuestiones éticas. Por eso, además de la investigación sobre células ES humanas, muchos grupos se centran en la generación de células madre pluripotentes inducidas (células iPS). [67]

Métodos potenciales para la derivación de nuevas líneas celulares.

El 23 de agosto de 2006, la edición en línea de la revista científica Nature publicó una carta del Dr. Robert Lanza (director médico de Advanced Cell Technology en Worcester, MA) afirmando que su equipo había encontrado una manera de extraer células madre embrionarias sin destruir las células madre reales. embrión. [68] Este logro técnico permitiría potencialmente a los científicos trabajar con nuevas líneas de células madre embrionarias obtenidas con financiación pública en los EE. UU., donde la financiación federal en ese momento se limitaba a la investigación utilizando líneas de células madre embrionarias obtenidas antes de agosto de 2001. En marzo de 2009 se levantó la limitación. [69]

Las células madre embrionarias humanas también se han obtenido mediante transferencia nuclear de células somáticas (SCNT) . [70] [71] Este enfoque también se ha denominado a veces "clonación terapéutica" porque la SCNT tiene similitud con otros tipos de clonación en el sentido de que los núcleos se transfieren de una célula somática a un cigoto enucleado. Sin embargo, en este caso se utilizó SCNT para producir líneas de células madre embrionarias en un laboratorio, no organismos vivos a través de un embarazo. La parte "terapéutica" del nombre se incluye debido a la esperanza de que la SCNT producida por células madre embrionarias pueda tener utilidad clínica.

Células madre pluripotentes inducidas

La tecnología de células iPS fue iniciada por el laboratorio de Shinya Yamanaka en Kioto , Japón , quien demostró en 2006 que la introducción de cuatro genes específicos que codifican factores de transcripción podría convertir células adultas en células madre pluripotentes. [72] Fue galardonado con el Premio Nobel de 2012 junto con Sir John Gurdon "por el descubrimiento de que las células maduras pueden reprogramarse para volverse pluripotentes". [73]

En 2007, se demostró que las células madre pluripotentes , muy similares a las células madre embrionarias, pueden ser inducidas mediante la administración de cuatro factores ( Oct3/4 , Sox2 , c-Myc y Klf4 ) a células diferenciadas. [74] Utilizando los cuatro genes enumerados anteriormente, las células diferenciadas se "reprograman" en células madre pluripotentes, lo que permite la generación de células madre pluripotentes/embrionarias sin el embrión. La morfología y los factores de crecimiento de estas células pluripotentes inducidas en laboratorio son equivalentes a las células madre embrionarias, lo que lleva a que estas células se conozcan como células madre pluripotentes inducidas (células iPS). [75] Esta observación se observó originalmente en células madre pluripotentes de ratón, pero ahora se puede realizar en fibroblastos humanos adultos utilizando los mismos cuatro genes. [76]

Debido a que las preocupaciones éticas con respecto a las células madre embrionarias generalmente se refieren a su derivación de embriones terminados, se cree que la reprogramación de estas células iPS puede ser menos controvertida.

Esto puede permitir la generación de líneas de células ES específicas de pacientes que podrían usarse potencialmente para terapias de reemplazo celular. Además, esto permitirá la generación de líneas de células ES de pacientes con una variedad de enfermedades genéticas y proporcionará modelos invaluables para estudiar esas enfermedades.

Sin embargo, como primer indicio de que la tecnología de las células iPS puede conducir en rápida sucesión a nuevas curas, fue utilizada por un equipo de investigación encabezado por Rudolf Jaenisch del Instituto Whitehead de Investigación Biomédica en Cambridge , Massachusetts , para curar ratones con anemia falciforme. , según lo informado por la edición en línea de la revista Science el 6 de diciembre de 2007. [77] [78]

El 16 de enero de 2008, una empresa con sede en California, Stemagen, anunció que había creado los primeros embriones humanos clonados maduros a partir de células individuales de la piel extraídas de adultos. Estos embriones se pueden recolectar para obtener células madre embrionarias compatibles con los pacientes. [79]

Contaminación por reactivos utilizados en cultivo celular.

La edición en línea de Nature Medicine publicó un estudio el 24 de enero de 2005, que afirmaba que las células madre embrionarias humanas disponibles para investigaciones financiadas con fondos federales están contaminadas con moléculas no humanas del medio de cultivo utilizado para hacer crecer las células. [80] Es una técnica común utilizar células de ratón y otras células animales para mantener la pluripotencia de las células madre que se dividen activamente. El problema se descubrió cuando se descubrió que el ácido siálico no humano en el medio de crecimiento comprometía los usos potenciales de las células madre embrionarias en humanos, según científicos de la Universidad de California en San Diego . [81]

Sin embargo, un estudio publicado en la edición en línea de Lancet Medical Journal el 8 de marzo de 2005, detalló información sobre una nueva línea de células madre que se derivó de embriones humanos en condiciones completamente libres de células y suero. Después de más de seis meses de proliferación indiferenciada, estas células demostraron potencial para formar derivados de las tres capas germinales embrionarias tanto in vitro como en teratomas . Estas propiedades también se mantuvieron con éxito (durante más de 30 pases) con las líneas de células madre establecidas. [82]

Células de musa

Las células Muse (células duraderas de estrés diferenciadoras de múltiples linajes) son células madre pluripotentes no cancerosas que se encuentran en adultos. [83] [84] Fueron descubiertos en 2010 por Mari Dezawa y su grupo de investigación. [83] Las células Muse residen en el tejido conectivo de casi todos los órganos, incluido el cordón umbilical, la médula ósea y la sangre periférica. [85] [83] [86] [87] [88] Se pueden recolectar a partir de células mesenquimales que se pueden obtener comercialmente, como fibroblastos humanos , células madre mesenquimales de la médula ósea y células madre derivadas del tejido adiposo. [89] [90] [91] Las células Muse son capaces de generar células representativas de las tres capas germinales a partir de una sola célula, tanto de forma espontánea como bajo inducción de citocinas . La expresión de genes de pluripotencia y la diferenciación triploblástica son autorrenovables a lo largo de generaciones. Las células Muse no sufren formación de teratoma cuando se trasplantan a un entorno huésped in vivo, lo que elimina el riesgo de tumorigénesis mediante la proliferación celular desenfrenada. [83]

Ver también

Referencias

  1. ^ Thomson; Itskovitz-Eldor, J; Shapiro, SS; Waknitz, MA; Swiergiel, JJ; Marshall, VS; Jones, JM (1998). "Líneas de células madre embrionarias de blastocistos derivadas de seres humanos". Ciencia . 282 (5391): 1145-1147. Código Bib : 1998 Ciencia... 282.1145T. doi : 10.1126/ciencia.282.5391.1145 . PMID  9804556.
  2. ^ abc "Conceptos básicos sobre células madre | Información sobre células madre". células madre.nih.gov . Consultado el 5 de junio de 2022 .
  3. ^ Ala calva A (2009). "Moralidad e investigación con embriones humanos. Introducción al Talking Point sobre moralidad e investigación con embriones humanos". Informes EMBO . 10 (4): 299–300. doi :10.1038/embor.2009.37. PMC 2672902 . PMID  19337297. 
  4. ^ Nakaya, Andrea C. (1 de agosto de 2011). Ética biomédica . San Diego, CA: Prensa de ReferencePoint. págs.96. ISBN 978-1601521576.
  5. ^ Carla A. Herberts; Marcel SG Kwa; Daño PH Hermsen (2011). "Factores de riesgo en el desarrollo de la terapia con células madre". Revista de medicina traslacional . 9 (29): 29. doi : 10.1186/1479-5876-9-29 . PMC 3070641 . PMID  21418664. 
  6. ^ ab Thomson, JA; Itskovitz-Eldor, J; Shapiro, SS; Waknitz, MA; Swiergiel, JJ; Marshall, VS; Jones, JM (1998). "Líneas de células madre embrionarias derivadas de blastocistos humanos". Ciencia . 282 (5391): 1145–7. Código Bib : 1998 Ciencia... 282.1145T. doi : 10.1126/ciencia.282.5391.1145 . PMID  9804556.
  7. ^ Ying; Nicolas, J; Cámaras, yo; Smith, A (2003). "La inducción de proteínas Id por BMP suprime la diferenciación y mantiene la autorrenovación de las células madre embrionarias en colaboración con STAT3". Celúla . 115 (3): 281–292. doi : 10.1016/S0092-8674(03)00847-X . PMID  14636556. S2CID  7201396.
  8. ^ Martello, G.; Smith, A. (2014). "La naturaleza de las células madre embrionarias". Revisión anual de biología celular y del desarrollo . 30 : 647–75. doi : 10.1146/annurev-cellbio-100913-013116 . PMID  25288119.
  9. ^ ab Boward, B.; Wu, T.; Dalton, S. (2016). "Revisión concisa: control del destino celular a través del ciclo celular y redes de pluripotencia". Células madre . 34 (6): 1427–36. doi :10.1002/stem.2345. PMC 5201256 . PMID  26889666. 
  10. ^ Blanco, J.; Stead, E.; Faast, R.; Conn, S.; Cartwright, P.; Dalton, S. (2005). "Activación del desarrollo de la vía Rb-E2F y establecimiento de la actividad quinasa dependiente de ciclina regulada por el ciclo celular durante la diferenciación de células madre embrionarias". Biología molecular de la célula . 16 (4): 2018-27. doi :10.1091/mbc.e04-12-1056. PMC 1073679 . PMID  15703208. 
  11. ^ Ter Huurne, Menno; Stunnenberg, Hendrik G. (21 de abril de 2021). "Progresión de la fase G1 en células madre pluripotentes". Ciencias de la vida celulares y moleculares . 21 (10): 4507–4519. doi : 10.1007/s00018-021-03797-8 . ISSN  1875-9777. PMC 8195903 . PMID  33884444. 
  12. ^ Singh, Amar M.; Dalton, Stephen (7 de agosto de 2009). "El ciclo celular y Myc se cruzan con mecanismos que regulan la pluripotencia y la reprogramación". Célula madre celular . 5 (2): 141-149. doi :10.1016/j.stem.2009.07.003. ISSN  1875-9777. PMC 2909475 . PMID  19664987. 
  13. ^ Ter Huurne, Menno; Chappell, James; Dalton, Stephen; Stunnenberg, Hendrik G. (5 de octubre de 2017). "Control distinto del ciclo celular en dos estados diferentes de pluripotencia del ratón". Célula madre celular . 21 (4): 449–455.e4. doi :10.1016/j.stem.2017.09.004. ISSN  1875-9777. PMC 5658514 . PMID  28985526. 
  14. ^ Ying, Qi-Long; Wray, Jason; Nicolas, Jennifer; Batlle-Morera, Laura; Doble, Bradley; Woodgett, James; Cohen, Felipe; Smith, Austin (22 de mayo de 2008). "El estado fundamental de la autorrenovación de células madre embrionarias". Naturaleza . 453 (7194): 519–523. Código Bib :2008Natur.453..519Y. doi : 10.1038/naturaleza06968. ISSN  1476-4687. PMC 5328678 . PMID  18497825. 
  15. ^ Lee, J.; Vaya, Y.; Kang, I.; Han, YM; Kim, J. (2010). "El 4 de octubre controla la progresión del ciclo celular de las células madre embrionarias". La revista bioquímica . 426 (2): 171–81. doi :10.1042/BJ20091439. PMC 2825734 . PMID  19968627. 
  16. ^ Zhang, X.; Neganova, I.; Przyborski, S.; Yang, C.; Cooke, M.; Atkinson, SP; Anyfantis, G.; Fenyk, S.; Keith, WN; Hoare, SF; Hughes, O.; Strachan, T.; Stojkovic, M.; Hinds, PW; Armstrong, L.; Lako, M. (2009). "Un papel de NANOG en la transición de G1 a S en células madre embrionarias humanas mediante la unión directa de CDK6 y CDC25A". La revista de biología celular . 184 (1): 67–82. doi :10.1083/jcb.200801009. PMC 2615089 . PMID  19139263. 
  17. ^ Mahla, Ranjeet (19 de julio de 2016). "Aplicaciones de células madre en medicina regenerativa y terapéutica de enfermedades". Revista Internacional de Biología Celular . 2016 : 6940283. doi : 10.1155/2016/6940283 . PMC 4969512 . PMID  27516776. 
  18. ^ Levenberg, S. (2002). "Células endoteliales derivadas de células madre embrionarias humanas". Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias . 99 (7): 4391–4396. Código bibliográfico : 2002PNAS...99.4391L. doi : 10.1073/pnas.032074999 . PMC 123658 . PMID  11917100. 
  19. ^ Cubas, A; Tolley, NS; Obispo, AE; Polak, JM (1 de agosto de 2005). "Células madre embrionarias e ingeniería de tejidos: entrega de células madre a la clínica". Revista de la Real Sociedad de Medicina . 98 (8): 346–350. doi : 10.1177/014107680509800804 . ISSN  0141-0768. PMC 1181832 . PMID  16055897. 
  20. ^ Heath, Carole A. (1 de enero de 2000). "Células para ingeniería de tejidos". Tendencias en Biotecnología . 18 (1): 17-19. doi :10.1016/S0167-7799(99)01396-7. ISSN  0167-7799. PMID  10631775.
  21. ^ ab Dávila, JC; Cezar, GG; Thiede, M; Strom, S; Miki, T; Trosko, J (2004). "Uso y aplicación de células madre en toxicología". Ciencias Toxicológicas . 79 (2): 214–223. doi : 10.1093/toxsci/kfh100 . PMID  15014205.
  22. ^ Siu, CW; Moore, JC; Li, RA (2007). "Cardiomiocitos derivados de células madre embrionarias humanas para terapias cardíacas". Objetivos farmacológicos para los trastornos cardiovasculares y hematológicos . 7 (2): 145-152. doi :10.2174/187152907780830851. PMID  17584049.
  23. ^ Perrier, AL (2004). "Derivación de neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo a partir de células madre embrionarias humanas". Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias . 101 (34): 12543–12548. Código Bib : 2004PNAS..10112543P. doi : 10.1073/pnas.0404700101 . PMC 515094 . PMID  15310843. 
  24. ^ Parroquia, CL; Arenas, E (2007). "Estrategias basadas en células madre para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson". Enfermedades neurodegenerativas . 4 (4): 339–347. doi :10.1159/000101892. PMID  17627139. S2CID  37229348.
  25. ^ Waese, EY; Kandel, RA; Stanford, WL (2008). "Aplicación de células madre en la reparación ósea". Radiología esquelética . 37 (7): 601–608. doi :10.1007/s00256-007-0438-8. PMID  18193216. S2CID  12401889.
  26. ^ d'Amour, KA; Bang, AG; Eliazer, S; Kelly, OG; Agulnick, AD; Inteligente, NG; Moorman, MA; Kroon, E; Carpintero, MK; Baetge, EE (2006). "Producción de células endocrinas que expresan hormonas pancreáticas a partir de células madre embrionarias humanas". Biotecnología de la Naturaleza . 24 (11): 1392-1401. doi :10.1038/nbt1259. PMID  17053790. S2CID  11040949.
  27. ^ Colen, BD (9 de octubre de 2014) Salto gigante contra la diabetes The Harvard Gazette, obtenido el 24 de noviembre de 2014
  28. ^ Menasché, Phillip; Vanneaux, Valérie; Fabreguettes, Jean-Roch; Bel, Alain; Tosca, Lucie; García, Sylvie (21 de marzo de 2015). "Hacia un uso clínico de progenitores cardíacos derivados de células madre embrionarias humanas: una experiencia traslacional". Revista europea del corazón . 36 (12): 743–750. doi : 10.1093/eurheartj/ehu192 . PMID  24835485.
  29. ^ Jensen, J; Hyllner, J; Björquist, P (2009). "Tecnologías de células madre embrionarias humanas y descubrimiento de fármacos". Revista de fisiología celular . 219 (3): 513–519. doi :10.1002/jcp.21732. PMID  19277978. S2CID  36354049.
  30. ^ Söderdahl, T; Küppers-Munther, B; Heins, N; Edsbagge, J; Björquist, P; Cotgreave, yo; Jernstrom, B (2007). "Glutatión transferasas en células similares a hepatocitos derivadas de células madre embrionarias humanas". Toxicología in Vitro . 21 (5): 929–937. doi :10.1016/j.tiv.2007.01.021. PMID  17346923.
  31. ^ "Dr. Yury Verlinsky, 1943-2009: experto en tecnología reproductiva" Archivado el 8 de agosto de 2009 en el Wayback Machine Chicago Tribune , 20 de julio de 2009.
  32. ^ Mao Z, Bozzella M, Seluanov A, Gorbunova V (septiembre de 2008). "Reparación del ADN mediante unión de extremos no homólogos y recombinación homóloga durante el ciclo celular en células humanas". Ciclo celular . 7 (18): 2902–2906. doi :10.4161/cc.7.18.6679. PMC 2754209 . PMID  18769152. 
  33. ^ ab Tichy ED, Pillai R, Deng L, et al. (noviembre de 2010). "Las células madre embrionarias de ratón, pero no las células somáticas, utilizan predominantemente recombinación homóloga para reparar roturas de ADN de doble hebra". Desarrollo de células madre . 19 (11): 1699-1711. doi :10.1089/scd.2010.0058. PMC 3128311 . PMID  20446816. 
  34. ^ Hong Y, Stambrook PJ (octubre de 2004). "Restauración de una detención G1 ausente y protección contra la apoptosis en células madre embrionarias después de radiación ionizante". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 101 (40): 14443–14448. Código bibliográfico : 2004PNAS..10114443H. doi : 10.1073/pnas.0401346101 . PMC 521944 . PMID  15452351. 
  35. ^ Aladjem MI, Spike BT, Rodewald LW y col. (Enero de 1998). "Las células ES no activan las respuestas al estrés dependientes de p53 y sufren apoptosis independiente de p53 en respuesta al daño del ADN". actual. Biol . 8 (3): 145-155. doi : 10.1016/S0960-9822(98)70061-2 . PMID  9443911. S2CID  13938854.
  36. ^ Bernstein C, Bernstein H, Payne CM, Garewal H (junio de 2002). "Reparación del ADN / proteínas de doble función proapoptóticas en cinco vías principales de reparación del ADN: protección a prueba de fallos contra la carcinogénesis". Mutación. Res . 511 (2): 145-178. doi :10.1016/S1383-5742(02)00009-1. PMID  12052432.
  37. ^ Cervantes RB, Stringer JR, Shao C, Tischfield JA, Stambrook PJ (marzo de 2002). "Las células madre embrionarias y las células somáticas difieren en la frecuencia y el tipo de mutación". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 99 (6): 3586–3590. Código bibliográfico : 2002PNAS...99.3586C. doi : 10.1073/pnas.062527199 . PMC 122567 . PMID  11891338. 
  38. ^ "La FDA aprueba un estudio con células madre embrionarias humanas - CNN.com". 23 de enero de 2009 . Consultado el 1 de mayo de 2010 .
  39. ^ Keirstead HS, Nistor G, Bernal G, et al. (2005). "Los trasplantes de células progenitoras de oligodendrocitos derivadas de células madre embrionarias humanas remielinizan y restauran la locomoción después de una lesión de la médula espinal" (PDF) . J. Neurociencias . 25 (19): 4694–4705. doi :10.1523/JNEUROSCI.0311-05.2005. PMC 6724772 . PMID  15888645. 
  40. ^ Reinberg, Steven (23 de enero de 2009) La FDA aprueba el primer ensayo con células madre embrionarias. El Correo de Washington
  41. ^ Geron comenta sobre la suspensión de la FDA del ensayo sobre lesiones de la médula espinal. geron.com (27 de agosto de 2009)
  42. ^ Vergano, Dan (11 de octubre de 2010). "Células madre embrionarias utilizadas en un paciente por primera vez". EE.UU. Hoy en día . Consultado el 12 de octubre de 2010 .
  43. ^ Brown, Eryn (15 de noviembre de 2011). "Geron abandona la investigación con células madre". Los Ángeles Times . Consultado el 15 de noviembre de 2011 .
  44. ^ "Buenas noticias: Asterias, filial de BioTime, adquiere el programa de células madre embrionarias de Geron". iPScell.com . 1 de octubre de 2013.
  45. ↑ abcd Instituto de Medicina Regenerativa de California Archivado el 24 de octubre de 2017 en Wayback Machine . BioTime, Inc.
  46. ^ Knoepfler, Paul S. (2009). "Deconstrucción de la tumorigenicidad de las células madre: una hoja de ruta hacia una medicina regenerativa segura". Células madre . 27 (5): 1050-1056. doi :10.1002/stem.37. PMC 2733374 . PMID  19415771. 
  47. ^ Varlakhanova, Natalia V.; Cotterman, Rebecca F.; Devries, Wilhelmine N.; Morgan, Judy; Donahue, Leah Rae; Murray, Stephen; Knowles, Bárbara B.; Knoepfler, Paul S. (2010). "Myc mantiene la pluripotencia y la autorrenovación de las células madre embrionarias". Diferenciación . 80 (1): 9–19. doi :10.1016/j.diff.2010.05.001. PMC 2916696 . PMID  20537458. 
  48. ^ Wernig, Marius; Meissner, Alejandro; Cassady, John P; Jaenisch, Rudolf (2008). "C-Myc es prescindible para la reprogramación directa de fibroblastos de ratón". Célula madre celular . 2 (1): 10–12. doi : 10.1016/j.stem.2007.12.001 . PMID  18371415.
  49. ^ Rey, Nancy; Perrin, Jacob (7 de julio de 2014). "Cuestiones éticas en la investigación y terapia con células madre". Investigación y terapia con células madre . 5 (4): 85. doi : 10.1186/scrt474 . PMC 4097842 . PMID  25157428. 
  50. ^ Kleinsmith LJ, Pierce GB Jr (1964). "Multipotencialidad de células de carcinoma embrionario único". Res. Cáncer . 24 : 1544-1551. PMID  14234000.
  51. ^ Martín GR (1980). "Teratocarcinomas y embriogénesis de mamíferos". Ciencia . 209 (4458): 768–776. Código bibliográfico : 1980 Ciencia... 209..768M. doi : 10.1126/ciencia.6250214. PMID  6250214.
  52. ^ ab Evans M, Kaufman M (1981). "Establecimiento en cultivo de células pluripotentes a partir de embriones de ratón". Naturaleza . 292 (5819): 154-156. Código Bib :1981Natur.292..154E. doi :10.1038/292154a0. PMID  7242681. S2CID  4256553.
  53. ^ ab Martín G (1981). "Aislamiento de una línea celular pluripotente a partir de embriones tempranos de ratón cultivados en medio condicionado por células madre de teratocarcinoma". Proc Natl Acad Sci Estados Unidos . 78 (12): 7634–7638. Código bibliográfico : 1981PNAS...78.7634M. doi : 10.1073/pnas.78.12.7634 . PMC 349323 . PMID  6950406. 
  54. ^ "Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2007 - Información avanzada". Premio Nobel . Medios Nobel.
  55. ^ "La vida de Dolly | La oveja Dolly". Archivado desde el original el 11 de noviembre de 2021 . Consultado el 21 de febrero de 2022 .
  56. ^ Klotzko, Arlene Judith; Klotzko, profesora visitante Royal Free y University College Medical School Arlene Judith (2006). ¿Un clon propio? Prensa de la Universidad de Cambridge. ISBN 978-0-521-85294-4.
  57. ^ Thompson, James A.; Itskovitz-Eldor, Joseph; Shapiro, Sander S.; Waknitz, Michelle A.; Swiergiel, Jennifer J.; Marshall, Vivienne S.; Jones, Jeffrey M. (6 de noviembre de 1998). "Líneas de células madre embrionarias derivadas de blastocisto humano". Ciencia . 282 (5391): 1145-1147. Código Bib : 1998 Ciencia... 282.1145T. doi : 10.1126/ciencia.282.5391.1145 . PMID  9804556.
  58. ^ "Discurso del presidente George W. Bush sobre la investigación con células madre". CNN dentro de la política. 9 de agosto de 2001.
  59. ^ Yamanaka, Shinya; Takahashi, Kazutoshi (25 de agosto de 2006). "Inducción de células madre pluripotentes a partir de cultivos de fibroblastos adultos y embrionarios de ratón mediante factores definidos". Celúla . 126 (4): 663–676. doi :10.1016/j.cell.2006.07.024. hdl : 2433/159777 . PMID  16904174. S2CID  1565219.
  60. ^ Wadman, Meredith (27 de enero de 2009). "Las células madre están listas para el horario de máxima audiencia". Naturaleza . 457 (7229): 516. doi : 10.1038/457516a . PMID  19177087.
  61. ^ "Orden ejecutiva 13505: eliminación de barreras a la investigación científica responsable con células madre humanas" (PDF) . Registro Federal: Documentos presidenciales . 74 (46). 11 de marzo de 2009.
  62. ^ Mountford, JC (2008). "Células madre embrionarias humanas: orígenes, características y potencial de terapia regenerativa". Transfus Med . 18 (1): 1–12. doi :10.1111/j.1365-3148.2007.00807.x. PMID  18279188. S2CID  20874633.
  63. ^ Thomson JA, Itskovitz-Eldor J, Shapiro SS, Waknitz MA, Swiergiel JJ, Marshall VS, Jones JM (1998). "Líneas de células madre embrionarias derivadas de blastocistos humanos". Ciencia . 282 (5391): 1145-1147. Código Bib : 1998 Ciencia... 282.1145T. doi : 10.1126/ciencia.282.5391.1145 . PMID  9804556.
  64. ^ Smith AG, Heath JK, Donaldson DD, Wong GG, Moreau J, Stahl M, Rogers D (1988). "Inhibición de la diferenciación de células madre embrionarias pluripotenciales mediante polipéptidos purificados". Naturaleza . 336 (6200): 688–690. Código Bib :1988Natur.336..688S. doi :10.1038/336688a0. PMID  3143917. S2CID  4325137.
  65. ^ Williams RL, Hilton DJ, Pease S, Willson TA, Stewart CL, Gearing DP, Wagner EF, Metcalf D, Nicola NA, Gough NM (1988). "El factor inhibidor de la leucemia mieloide mantiene el potencial de desarrollo de las células madre embrionarias". Naturaleza . 336 (6200): 684–687. Código Bib : 1988Natur.336..684W. doi :10.1038/336684a0. PMID  3143916. S2CID  4346252.
  66. ^ Ledermann B, Bürki K (1991). "Establecimiento de una línea de células madre embrionarias C57BL / 6 competente en línea germinal". Resolución de celda exp . 197 (2): 254–258. doi :10.1016/0014-4827(91)90430-3. PMID  1959560.
  67. ^ Takahashi K, Tanabe K, Ohnuki M, Narita M, Ichisaka T, Tomoda K, Yamanaka S (2007). "Inducción de células madre pluripotentes a partir de fibroblastos humanos adultos mediante factores definidos". Celúla . 131 (5): 861–872. doi :10.1016/j.cell.2007.11.019. hdl : 2433/49782 . PMID  18035408. S2CID  8531539.
  68. ^ Klimanskaya I, Chung Y, Becker S, Lu SJ, Lanza R (2006). "Líneas de células madre embrionarias humanas derivadas de blastómeros individuales". Naturaleza . 444 (7118): 481–485. Código Bib :2006Natur.444..481K. doi : 10.1038/naturaleza05142. PMID  16929302. S2CID  84792371.
  69. ^ Científicos estadounidenses aliviados cuando Obama levanta la prohibición de la investigación con células madre, The Guardian , 10 de marzo de 2009
  70. ^ Tachibana, Masahito; Amato, Paula; Sparman, Michelle; Gutiérrez, Nuria Martí; Tippner-Hedges, Rebecca; Mamá, Hong; Kang, Eunju; Fulati, Alimujiang; Lee, Hyo Sang; Sritanaudomchai, Hathaitip; Masterson, Keith (6 de junio de 2013). "Células madre embrionarias humanas derivadas de transferencia nuclear de células somáticas". Celúla . 153 (6): 1228-1238. doi : 10.1016/j.cell.2013.05.006 . ISSN  0092-8674. PMC 3772789 . PMID  23683578. 
  71. ^ Chung, joven Gie; Eum, Jin Hee; Lee, Jeoung Eun; Calza, Sung Han; Sepiliano, Vicken; Hong, Seung Wook; Lee, Yumie; Treff, Nathan R.; Choi, joven Ho; Kimbrel, Erin A.; Dittman, Ralph E. (5 de junio de 2014). "Transferencia nuclear de células somáticas humanas utilizando células adultas". Célula madre celular . 14 (6): 777–780. doi : 10.1016/j.stem.2014.03.015 . ISSN  1934-5909. PMID  24746675.
  72. ^ Takahashi, K; Yamanaka, S (2006). "Inducción de células madre pluripotentes a partir de cultivos de fibroblastos adultos y embrionarios de ratón mediante factores definidos". Celúla . 126 (4): 663–676. doi :10.1016/j.cell.2006.07.024. hdl : 2433/159777 . PMID  16904174. S2CID  1565219.Icono de acceso abierto
  73. ^ "Premio Nobel de Fisiología o Medicina - Comunicado de prensa 2012". Nobel Media AB. 8 de octubre de 2012.
  74. ^ Wernig, Marius; Meissner, Alejandro; Capataz, Rut; Brambrink, Tobías; Ku, Manching; Hochedlinger, Konrad; Bernstein, Bradley E.; Jaenisch, Rudolf (19 de julio de 2007). "Reprogramación in vitro de fibroblastos en un estado similar a una célula ES pluripotente". Naturaleza . 448 (7151): 318–324. Código Bib :2007Natur.448..318W. doi : 10.1038/naturaleza05944. ISSN  1476-4687. PMID  17554336. S2CID  4377572.
  75. ^ Takahashi, Kazutoshi; Yamanaka, Shinya (25 de agosto de 2006). "Inducción de células madre pluripotentes a partir de cultivos de fibroblastos adultos y embrionarios de ratón mediante factores definidos". Celúla . 126 (4): 663–676. doi : 10.1016/j.cell.2006.07.024 . hdl : 2433/159777 . ISSN  0092-8674. PMID  16904174. S2CID  1565219.
  76. ^ Takahashi, Kazutoshi; Tanabe, Koji; Ohnuki, Mari; Narita, Megumi; Ichisaka, Tomoko; Tomoda, Kiichiro; Yamanaka, Shinya (30 de noviembre de 2007). "Inducción de células madre pluripotentes a partir de fibroblastos humanos adultos mediante factores definidos". Celúla . 131 (5): 861–872. doi : 10.1016/j.cell.2007.11.019 . hdl : 2433/49782 . ISSN  0092-8674. PMID  18035408. S2CID  8531539.
  77. ^ Weiss, Rick (7 de diciembre de 2007). "Los científicos curan ratones con anemia falciforme utilizando la técnica de células madre: el nuevo enfoque proviene de la piel, no de los embriones". El Washington Post . págs. A02.
  78. ^ Hanna, J.; Wernig, M.; Markoulaki, S.; Sol, C.-W.; Meissner, A.; Cassady, JP; Barba, C.; Brambrink, T.; Wu, L.-C.; Townes, TM; Jaenisch, R. (2007). "Tratamiento del modelo de ratón con anemia falciforme con células iPS generadas a partir de piel autóloga". Ciencia . 318 (5858): 1920-1923. Código Bib : 2007 Ciencia... 318.1920H. doi : 10.1126/ciencia.1152092. PMID  18063756. S2CID  657569.
  79. ^ Helen Briggs (17 de enero de 2008). "Un equipo estadounidense crea un clon de embriones de hombres". BBC . págs. A01.
  80. ^ Ebert, Jessica (24 de enero de 2005). "Las células madre humanas desencadenan un ataque inmunológico". Noticias de la naturaleza . Londres: Nature Publishing Group . doi : 10.1038/noticias050124-1. Archivado desde el original el 24 de septiembre de 2010 . Consultado el 27 de febrero de 2009 .
  81. ^ Martín MJ, Muotri A, Gage F, Varki A (2005). "Las células madre embrionarias humanas expresan un ácido siálico no humano inmunogénico". Nat. Med . 11 (2): 228–232. doi :10.1038/nm1181. PMID  15685172. S2CID  13739919.
  82. ^ Klimanskaya I, Chung Y, Meisner L, Johnson J, West MD, Lanza R (2005). "Células madre embrionarias humanas derivadas sin células alimentadoras". Lanceta . 365 (9471): 1636–1641. doi :10.1016/S0140-6736(05)66473-2. PMID  15885296. S2CID  17139951.
  83. ^ abcd Kuroda, Y.; Kitada, M.; Wakao, S.; Nishikawa, K.; Tanimura, Y.; Makinoshima, H.; Goda, M.; Akashi, H.; Inutsuka, A.; Niwa, A.; Shigemoto, T.; Nabeshima, Y.; Nakahata, T.; Nabeshima, Y.-i.; Fujiyoshi, Y.; Dezawa, M. (2010). "Células multipotentes únicas en poblaciones de células mesenquimales humanas adultas". Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias . 107 (19): 8639–8643. Código Bib : 2010PNAS..107.8639K. doi : 10.1073/pnas.0911647107 . PMC 2889306 . PMID  20421459. 
  84. ^ Células musa | Enlace Springer.
  85. ^ Zikuan Leng 1 2, Dongming Sun 2, Zihao Huang 3, Iman Tadmori 2, Ning Chiang 2, Nikhit Kethidi 2, Ahmed Sabra 2, Yoshihiro Kushida 4, Yu-Show Fu 3, Mari Dezawa 4, Xijing He 1, Wise Young 2Análisis cuantitativo de células SSEA3+ del cordón umbilical humano después del trasplante de células de clasificación magnética. Julio de 2019; 28 (7): 907–923.
  86. ^ Wakao, S.; Kitada, M.; Kuroda, Y.; Shigemoto, T.; Matsuse, D.; Akashi, H.; Tanimura, Y.; Tsuchiyama, K.; Kikuchi, T.; Goda, M.; Nakahata, T.; Fujiyoshi, Y.; Dezawa, M. (2011). "Las células (Muse) que diferencian múltiples linajes y soportan el estrés son una fuente principal de células madre pluripotentes inducidas en fibroblastos humanos". Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias . 108 (24): 9875–9880. Código Bib : 2011PNAS..108.9875W. doi : 10.1073/pnas.1100816108 . PMC 3116385 . PMID  21628574. 
  87. ^ Dezawa, Mari (2016). "Las células Muse proporcionan la pluripotencia de las células madre mesenquimales: contribución directa de las células Muse a la regeneración de tejidos". Trasplante de células . 25 (5): 849–861. doi : 10.3727/096368916X690881 . PMID  26884346.
  88. ^ Hori, Emiko; Hayakawa, Yumiko; Hayashi, Tomohide; Hori, Satoshi; Okamoto, Soushi; Shibata, Takashi; Kubo, Michiya; Horie, Yukio; Sasahara, Masakiyo; Kuroda, Satoshi (2016). "Movilización de células multilingües pluripotentes que diferencian el estrés y soportan el estrés en el accidente cerebrovascular isquémico". Revista de accidentes cerebrovasculares y enfermedades cerebrovasculares . 25 (6): 1473–1481. doi :10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2015.12.033. PMID  27019988.
  89. ^ Kuroda, Yasumasa; Wakao, Shohei; Kitada, Masaaki; Murakami, Toru; Nojima, Makoto; Dezawa, Mari (2013). "Aislamiento, cultivo y evaluación de células (Muse) que soportan estrés y se diferencian en múltiples linajes". Protocolos de la Naturaleza . 8 (7): 1391-1415. doi :10.1038/nprot.2013.076. PMID  23787896. S2CID  28597290.[ fuente médica poco confiable? ]
  90. ^ Ogura, Fumitaka; Wakao, Shohei; Kuroda, Yasumasa; Tsuchiyama, Kenichiro; Bagheri, Mozhdeh; Heneidi, Saleh; Chazenbalk, Gregorio; Aiba, Setsuya; Dezawa, Mari (2014). "El tejido adiposo humano posee una población única de células madre pluripotentes con actividades no tumorigénicas y bajas en telomerasa: posibles implicaciones en la medicina regenerativa". Células madre y desarrollo . 23 (7): 717–728. doi :10.1089/scd.2013.0473. PMID  24256547.
  91. ^ Heneidi, Saleh; Simerman, Ariel A.; Keller, Erica; Singh, Prapti; Li, Xinmin; Dumesic, Daniel A.; Chazenbalk, Gregorio (2013). "Despertado por el estrés celular: aislamiento y caracterización de una nueva población de células madre pluripotentes derivadas del tejido adiposo humano". MÁS UNO . 8 (6): e64752. Código Bib : 2013PLoSO...864752H. doi : 10.1371/journal.pone.0064752 . PMC 3673968 . PMID  23755141. 

enlaces externos

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