La enteropatía por células asesinas naturales , también denominada enteropatía de células NK (NKCE), y un trastorno estrechamente relacionado, la gastropatía linfomatoide (LG), son enfermedades no malignas en las que un tipo de linfocito , la célula asesina natural (es decir, célula NK), prolifera excesivamente en el tracto gastrointestinal (tracto GI). [1] Esta proliferación causa manchas rojas similares a llagas, lesiones elevadas, erosiones y úlceras en la capa mucosa que rodea el lumen del tracto GI. Ambos trastornos no causan síntomas o solo causan síntomas vagos de alteraciones del tracto GI, como náuseas, vómitos y sangrado . [2]
En 2006, se describió una enfermedad persistente pero aparentemente benigna que implicaba la proliferación de células NK en múltiples sitios a lo largo de los intestinos. Este trastorno parecía similar y fácilmente confundible con una enfermedad altamente maligna, el linfoma extranodal de células NK/T, tipo nasal . [3] En 2010, se describió un trastorno similar no maligno que implicaba la proliferación de células NK en el estómago. La enfermedad imitaba a los linfomas gastrointestinales. [4] Desde estas primeras descripciones, se han publicado varias series de casos e informes de casos sobre estas enteropatías . [5]
Las dos enfermedades de proliferación de células NK se han denominado enteropatía de células NK y gastropatía linfomatoide; la NKCE se observa principalmente en los Estados Unidos y Corea, y la LG se observa principalmente en Japón. [6] Además de esta diferencia geográfica, la única otra diferencia crítica entre las dos enfermedades es que las lesiones en la NKCE ocurren en el intestino delgado , colon , estómago y/o esófago, mientras que las de LG se limitan al estómago. [7] Dado que las características fisiopatológicas de las dos enfermedades son prácticamente idénticas, la NKCE y la LG ahora se consideran comúnmente como manifestaciones de la misma enfermedad. [2] [5] [7] [6] [8]
Hasta enero de 2019, solo se han notificado 36 pacientes con NKCE o LG. [5] No obstante, estas enfermedades están surgiendo como entidades clínicas importantes porque 1) se han descrito recientemente y es probable que se diagnostiquen con mayor frecuencia a medida que se las conoce mejor y 2) se las ha confundido y tratado como varios tipos de linfomas premalignos y malignos del tracto gastrointestinal. Dadas las diferencias radicales en los pronósticos y tratamientos de NKCE y LG en comparación con los linfomas que pueden imitar, la evaluación de muchos trastornos de proliferación de linfocitos del tracto gastrointestinal debe considerar y descartar la posibilidad de que sean NKCE o LG en lugar de un trastorno premaligno o un linfoma maligno . [2]
La mayoría de los casos de NKCE [9] y LG [5] se han reportado en individuos de mediana edad o mayores. Los pacientes diagnosticados con NKCE (edad media 46 años) han presentado dolor abdominal vago, indigestión, vómitos, diarrea, [5] estreñimiento, [6] pérdida de peso, anemia y/o sangrado GI. [5] Dos pacientes se quejaron de cólico biliar (es decir, dolor de vesícula biliar) y se encontró que tenían lesiones típicas de NKCE en sus conductos císticos . [5] Estos dos casos indican que la afectación de NKCE no está totalmente limitada al tubo digestivo . Tres de 15 individuos diagnosticados con enfermedad NKCE no reportaron síntomas, su enfermedad fue encontrada en endoscopia realizada con fines de detección. Típicamente, los pacientes diagnosticados con LG (edad media 58 años) han sido asintomáticos en la presentación y su enfermedad ha sido detectada durante exámenes del tracto GI realizados por otras razones. Tres de veinte pacientes diagnosticados con LG se quejaron de dolor o malestar en la región abdominal superior. Las personas sintomáticas con cualquiera de las enfermedades generalmente tienen una larga historia de síntomas persistentes o intermitentes. [5]
Las células NK normalmente ocupan el tracto GI donde contribuyen a la inmunidad innata [7] al volverse activas en la eliminación de células cancerosas e infectadas por patógenos . [10] Los linfocitos proliferantes en NKCE y LG expresan las proteínas CD56 y CD7 en su membrana de superficie celular , la proteína CD3γ en su citoplasma y las proteínas citotóxicas granzima B , perforina y antígeno intracelular de células T-1 dentro de sus gránulos citoplasmáticos . Este patrón de expresión de proteínas identifica a estas células como células NK que, debido a su expresión de las proteínas citotóxicas unidas a los gránulos, se han activado. [7] Sin embargo, se desconoce la(s) causa(s) de la activación de estas células, así como de su rápida proliferación para producir NKCE [5] y LG [8] . Hasta la fecha, no se ha informado de evidencia de clonalidad de células NK (es decir, células que se desarrollan a partir de un solo precursor) o de que estas células presenten mutaciones genéticas o anomalías cromosómicas en NKCE o LG. Estos hallazgos ayudan a distinguir LB y NKCE de muchos linfomas y apoyan la conclusión de que ninguna enfermedad es maligna. [6] Las células NK en LG y NKCE no están infectadas con el virus de Epstein-Barr (VEB), como lo demuestra su incapacidad para expresar las proteínas de latencia de este virus y los ncRNA de latencia . Este hallazgo indica que el VEB no es la causa de la activación de las células NK y la proliferación excesiva observada en NKCE y LG y distingue estas enfermedades de las enfermedades malignas que pueden imitar, como el linfoma extranodal de células NK/T, tipo nasal. [5] En informes aislados, LG ha ocurrido en individuos con infección por Helicobacter pylori del estómago o antecedentes de cáncer de estómago , [7] mientras que se ha informado que NKCE ocurre en pacientes con sensibilidad al gluten [10] o anticuerpos anti-gliadina circulantes . Ambas de las últimas condiciones están asociadas con el desarrollo de linfomas del tracto gastrointestinal. [5] Sin embargo, la relación de cualquiera de estos hallazgos con la etiología de LB y NKCE no está clara. [5]
Las biopsias de tejidos de NKCE revelan linfocitos atípicos de medianos a grandes identificados por inmunohistoquímica como células NK que se multiplican a un ritmo moderadamente rápido [9] y que carecen de evidencia de estar infectadas por el virus de Epstein-Barr. [2] Estas células se encuentran principalmente en la lámina propia , es decir, tejido conectivo laxo que se encuentra justo debajo del epitelio que recubre el tracto gastrointestinal. Generalmente hay poca invasión de estas células en el epitelio , la submucosa o las glándulas del tracto gastrointestinal, y las lesiones casi siempre muestran una ausencia completa de lesión vascular debido a la invasión de estas células. [9] Las lesiones en LG se parecen mucho a las de NKCE. [5]
El diagnóstico de NKCE y LG depende de hallazgos clínicos y patológicos que indiquen que las dos enfermedades: a) son indolentes y no malignas; b) generalmente se manifiestan por síntomas leves, vagos o nulos; c) se localizan en el tracto gastrointestinal sin afectar la cabeza, el cuello u órganos como el hígado y el bazo; d) consisten en una o más lesiones localizadas principalmente en la lámina propia del esófago, el estómago, el intestino delgado y/o el intestino grueso (para NKCE) o en el estómago (para LG); y e) involucran lesiones que contienen linfocitos atípicos y no clonales de tamaño mediano a grande que son células NK activadas (ver la sección de Fisiopatología) que proliferan a tasas moderadamente rápidas (como se mide, por ejemplo, mediante el análisis de sus niveles de proteína Ki-67 ), carecen de evidencia de infección por el virus de Epstein-Barr, mutaciones genéticas o anomalías cromosómicas, y muestran poca evidencia de centrarse alrededor de los vasos sanguíneos y destruirlos. [9]
En los primeros estudios, se utilizó quimioterapia agresiva con o sin translocación de médula ósea y resecciones gástricas para tratar la NKCE y la LG, respectivamente, basándose en la suposición de que estas enfermedades eran malignas. [5] Dado que no hubo evidencia de que estos tratamientos influyeran en la enfermedad subyacente [5] [6] y dado que la NKCE y la LG son trastornos esencialmente benignos, deben distinguirse de las enfermedades malignas que imitan. [5] Tres enfermedades malignas o potencialmente premalignas que pueden parecerse mucho a la NKCE y la LG junto con algunos hallazgos clínicos y de laboratorio que las diferencian de la NKCE y la LT son:
Otras enfermedades a las que NKCE y LG pueden parecerse superficialmente y que requieren consideración como parte de sus diagnósticos diferenciales incluyen: linfoma periférico de células T no especificado de otra manera , linfomas de células T que consisten en células T maduras y ocurren en el tracto gastrointestinal, [10] linfoma MALT del estómago, [13] y otros tipos de linfomas de estómago. [7]
Los pacientes con NKCE o LG deben recibir tratamiento para aliviar los síntomas, pero, como se recomienda actualmente, no para la enfermedad proliferativa de células NK subyacente. Se recomiendan seguimientos regulares que incluyan análisis endoscópicos repetidos de sus tractos gastrointestinales y pruebas para detectar la propagación de la enfermedad a otros órganos para asegurar que el diagnóstico original sea correcto. [2] [6] [9] [13]
La NKCE y el LG suelen seguir un curso persistente o regresivo-recidivante, pero rara vez presentan recaídas espontáneas sin recurrencia, incluso en casos que han sido mal tratados con quimioterapia, trasplante de médula ósea o resección gástrica. Los pacientes con LG tienen menos probabilidades de tener un curso persistente o regresivo-recidivante. Los síntomas de la enfermedad suelen permanecer vagos y leves. [5]