El melanoma uveal es un tipo de cáncer ocular que se origina en la úvea del ojo. [3] Tradicionalmente se clasifica como originado en el iris , la coroides y el cuerpo ciliar , pero también se puede dividir en clase I (riesgo metastásico bajo) y clase II (riesgo metastásico alto). [3] Los síntomas incluyen visión borrosa, pérdida de visión y fotopsia , pero puede no haber síntomas. [4]
Los tumores surgen de las células pigmentarias que residen dentro de la úvea y dan color al ojo. Estos melanocitos son distintos de las células del epitelio pigmentario de la retina que se encuentran debajo de la retina y que no forman melanomas. Cuando el melanoma ocular se propaga a partes distantes del cuerpo, la tasa de supervivencia a cinco años es de aproximadamente el 15 %. [5]
Es el tipo más común de cáncer ocular primario. [3] Afecta por igual a hombres y mujeres. [6] Más del 50% se disemina , principalmente al hígado. [6]
El melanoma ocular puede presentarse sin síntomas según la ubicación y el tamaño del tumor. Cuando aparecen síntomas, pueden incluir: [7]
Los melanomas uveales, a los que los medios de comunicación y la población en general suelen denominar melanomas oculares, pueden surgir de cualquiera de las tres partes de la úvea y, a veces, se los conoce por su ubicación: melanoma coroideo, melanoma del cuerpo ciliar o melanoma del iris. Los tumores grandes suelen abarcar varias partes de la úvea y pueden recibir el nombre correspondiente. Los verdaderos melanomas del iris, que se originan dentro del iris en lugar de originarse en otra parte e invadir el iris, son distintos en su etiología y pronóstico, de modo que los demás tumores suelen denominarse colectivamente melanomas uveales posteriores.
Los tumores uveales pueden originarse a partir de melanocitos que residen dentro del iris. Los tumores melanocíticos benignos, como las pecas y lunares del iris ( nevos ), son comunes y no representan riesgos para la salud, a menos que muestren signos de malignidad, en cuyo caso se clasifican como melanomas del iris. Aunque se derivan de melanocitos uveales, los melanomas del iris tienen más en común con los melanomas cutáneos (de la piel) en el sentido de que con frecuencia albergan mutaciones BRAF asociadas con daño ultravioleta . [8] [9] Los melanomas del iris tienen muchas menos probabilidades de hacer metástasis que otros melanomas uveales, y menos probabilidades de afectar la visión si se detectan y tratan temprano. Aproximadamente el 5% de los melanomas uveales afectan al iris. [10]
Los tumores melanocíticos benignos de la coroides, como las pecas coroideas y los nevos , son muy comunes y no suponen riesgos para la salud, a menos que muestren signos de malignidad, en cuyo caso se consideran melanomas. [11] [12] El melanoma uveal es distinto de la mayoría de los melanomas cutáneos asociados a la exposición a la luz ultravioleta ; sin embargo, comparte varias similitudes con los melanomas no expuestos al sol, como los melanomas acrales y los melanomas mucosos. Las mutaciones BRAF son extremadamente raras en los melanomas uveales posteriores; [13] en cambio, los melanomas uveales albergan con frecuencia mutaciones GNAQ/GNA11 , un rasgo compartido con los nevos azules, el nevo de Ota y la melanosis ocular . [14] [15] Como se observa en BRAF , las mutaciones en GNAQ/GNA11 son eventos tempranos en la tumorigénesis y no son pronósticas para el estadio del tumor o la propagación metastásica posterior. [16] Por el contrario, las mutaciones en el gen BAP1 están fuertemente vinculadas a la diseminación metastásica y la supervivencia del paciente. [17] La incidencia del melanoma uveal posterior es más alta entre las personas de piel clara y ojos azules. Se han propuesto otros factores de riesgo, como la exposición a la luz azul y la soldadura por arco, pero aún se debaten en el campo. El uso del teléfono móvil no es un factor de riesgo para el melanoma uveal. [18]
La causa del melanoma uveal no está clara. Los nevos uveales son comunes (5 % de los caucásicos), [19] pero rara vez progresan a melanoma.
Debido a que no hay canales linfáticos hacia el tracto uveal, la metástasis ocurre a través de extensión local y/o diseminación por sangre. [20] El sitio más común de metástasis para el melanoma uveal es el hígado ; [21] el hígado es el primer sitio de metástasis para el 80%-90% de los pacientes con melanoma ocular. [22] Otros sitios comunes de metástasis incluyen el pulmón, los huesos y justo debajo de la piel (subcutáneo). Aproximadamente el 50 por ciento de los pacientes desarrollarán metástasis dentro de los 15 años posteriores al tratamiento del tumor primario, y el hígado estará involucrado el 90% del tiempo. [23] La metástasis puede ocurrir más de 10 años después del tratamiento del tumor primario, y los pacientes no deben considerarse curados incluso después de un intervalo de seguimiento de 10 años. [24] Las características moleculares del tumor, incluido el estado del cromosoma 3 , el estado del cromosoma 6p y el estado del cromosoma 8q y el perfil de expresión genética (como la prueba DecisionDx-UM ), se pueden utilizar para ajustar esta probabilidad de metástasis para un paciente individual.
El tiempo medio de supervivencia tras el diagnóstico de metástasis hepáticas depende de la extensión de la diseminación sistémica. El intervalo libre de enfermedad, el estado funcional, la sustitución hepática por metástasis y el nivel sérico de deshidrogenasa láctica son los factores pronósticos más importantes para el melanoma uveal metastásico. [25] Actualmente no existe cura para el melanoma uveal metastásico.
El protocolo de tratamiento del melanoma uveal ha sido dirigido por muchos estudios clínicos, siendo el más importante el Collaborative Ocular Melanoma Study (COMS). [26] El tratamiento varía dependiendo de muchos factores, entre los que se destacan el tamaño del tumor y los resultados de las pruebas de material biopsiado del tumor. El tratamiento primario puede implicar la extirpación del ojo afectado ( enucleación ); sin embargo, esto ahora se reserva para casos de carga tumoral extrema u otros problemas secundarios. Los avances en las radioterapias han disminuido significativamente el número de pacientes tratados mediante enucleación en los países desarrollados.
El tratamiento de radiación más común es la braquiterapia con placa , en la que se adhiere a la superficie externa del ojo un pequeño escudo en forma de disco (placa) que encierra semillas radiactivas (generalmente yodo-125 , aunque también se utilizan rutenio-106 y paladio-103 ), que recubre el tumor. La placa se deja en su lugar durante unos días y luego se retira. El riesgo de metástasis después de la radioterapia con placa es el mismo que el de la enucleación, lo que sugiere que la propagación micrometastásica ocurre antes del tratamiento del tumor primario.
La terapia de protones administra potentes dosis de radiación al tumor, sin afectar el tejido ocular sano circundante. El tratamiento también es eficaz para controlar el crecimiento del tumor y mantener el ojo natural del paciente.
El 25 de enero de 2022, la FDA aprobó tebentafusp (Kimmtrak) para pacientes adultos con melanoma uveal metastásico y HLA-A*2 positivos. La aprobación se basó en el ensayo IMCgp100-202 (NCT03070392), que comparó tebentafusp con la elección del investigador de dacarbazina , pembrolizumab o ipilimumab . Los pacientes vivieron una mediana de 16 meses cuando fueron tratados con la terapia elegida por el investigador, en comparación con una mediana de 21,7 meses con tebentafusp. Esto se tradujo en una reducción del 49% en el riesgo de muerte. La supervivencia general después de un año de tratamiento fue del 59% en el grupo de control, frente al 73% en el grupo de tebentafusp. [27]
Otras modalidades de tratamiento incluyen la termoterapia transpupilar , la resección del tumor, la radiocirugía estereotáctica con bisturí de rayos gamma o una combinación de diferentes modalidades. Las diferentes técnicas de resección quirúrgica pueden incluir la coroidectomía parcial transescleral y la endoresección transretiniana.
Un análisis de datos genómicos de 2017 condujo a un nuevo análisis de la subtipificación clínica del melanoma uveal. [28] La experta en melanoma ocular, la profesora Sarah Coupland , en 2018, sugirió un optimismo cauteloso a medida que se prueban y aprueban nuevos tipos de terapias dirigidas. [29] [ necesita actualización ]
Cuando el melanoma ocular se propaga a partes distantes del cuerpo, la tasa de supervivencia a cinco años es de alrededor del 15 %. [5]
Se han identificado varios factores pronósticos clínicos y patológicos que se asocian con un mayor riesgo de metástasis de melanomas uveales. Estos incluyen un gran tamaño del tumor, afectación del cuerpo ciliar , presencia de pigmento naranja sobre el tumor y mayor edad del paciente. [30] [31] Asimismo, varios factores histológicos y citológicos se asocian con un mayor riesgo de metástasis, incluida la presencia y extensión de células con morfología epitelioide, presencia de patrones de matriz extracelular en bucle, mayor infiltración de células inmunes , [21] y tinción con varios marcadores inmunohistoquímicos . [32]
La alteración genética más importante asociada con un mal pronóstico en el melanoma uveal es la inactivación de BAP1 , que ocurre con mayor frecuencia a través de la mutación de un alelo y la posterior pérdida de una copia completa del cromosoma 3 ( monosomía 3) para desenmascarar la copia mutante. [17] Debido a esta función en la inactivación de BAP1, la monosomía 3 se correlaciona fuertemente con la diseminación metastásica. [33] Cuando el estado de mutación de BAP1 no está disponible, las ganancias en los cromosomas 6 y 8 se pueden utilizar para refinar el valor predictivo de la detección de monosomía 3, con una ganancia de 6p que indica un mejor pronóstico y una ganancia de 8q que indica un peor pronóstico en los tumores de disomía 3. [34] En casos raros, los tumores de monosomía 3 pueden duplicar la copia mutante de BAP1 del cromosoma para regresar a un estado disómico conocido como isodisomía . [35] Por lo tanto, la isodisomía 3 es pronósticamente equivalente a la monosomía 3, y ambas pueden detectarse mediante pruebas de pérdida de heterocigosidad del cromosoma 3. [36] La monosomía 3, junto con otras ganancias, pérdidas, amplificaciones y LOH cromosómicas , se puede detectar en muestras frescas o embebidas en parafina mediante cariotipo virtual .
El factor pronóstico más preciso es la clasificación molecular mediante el perfil de expresión genética de los melanomas uveales. Este análisis se ha utilizado para identificar dos subclases de melanomas uveales: tumores de clase 1 que tienen un riesgo muy bajo de metástasis y tumores de clase 2 que tienen un riesgo muy alto de metástasis. [37] [38] El perfil de expresión genética supera a todos los factores mencionados anteriormente en la predicción de la propagación metastásica del tumor primario, incluida la monosomía 3. [39] [40] [41]
Actualmente, no existe consenso sobre el tipo o la frecuencia de las exploraciones posteriores al diagnóstico y tratamiento del tumor ocular primario.
Del 50% de los pacientes que desarrollan enfermedad metastásica, más del 90% de los pacientes desarrollarán metástasis hepáticas. Por ello, la mayoría de las técnicas de vigilancia se centran en el hígado. Entre ellas se encuentran la resonancia magnética abdominal, la ecografía abdominal y las pruebas de función hepática. La comunidad científica está trabajando actualmente en la elaboración de directrices, pero hasta entonces, cada paciente debe tener en cuenta su situación clínica individual y discutir con su médico la vigilancia adecuada. [42]
Algunos oftalmólogos también han encontrado prometedor el uso de inyecciones intravítreas de avastin en pacientes con retinopatía inducida por radiación , un efecto secundario del tratamiento de braquiterapia de placa , así como la vigilancia por imágenes con SD-OCT .
Los melanomas uveales son el tumor intraocular primario más común en adultos. [21] El melanoma uveal está clasificado como un cáncer raro con 5,1 casos por millón de personas por año. [43] La incidencia se ha mantenido estable durante varios años.
En los EE. UU. se diagnostican anualmente alrededor de 2500 pacientes con UM. [44]
En 2018, se informó que se habían identificado dos grupos de casos en Huntersville, Carolina del Norte, y Auburn, Alabama. Los casos involucraban a exalumnos de la Universidad de Auburn que se conocían entre sí. Los funcionarios de salud investigaron y descubrieron que el "grupo" es un artefacto de las redes sociales. [45] [46] [47]
El melanoma uveal fue descrito por primera vez en la literatura entre 1809 y 1812 por dos cirujanos escoceses, Allan Burns y James Wardrop . [48]