El busulfán ( Myleran , GlaxoSmithKline , Busulfex IV , Otsuka America Pharmaceutical, Inc. ) es un fármaco de quimioterapia que se utiliza desde 1959. Es un agente antineoplásico alquilante no específico del ciclo celular , de la clase de los sulfonatos de alquilo . Su denominación química es dimetanosulfonato de 1,4-butanodiol.
El busulfán fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC) en 1999. El busulfán fue el pilar del tratamiento quimioterapéutico de la leucemia mieloide crónica (LMC) hasta que fue reemplazado por el nuevo estándar de oro , imatinib , aunque todavía se usa hasta cierto punto como resultado del costo relativamente bajo del medicamento.
El busulfán se utiliza en pediatría y adultos en combinación con ciclofosfamida o fludarabina / clofarabina como agente acondicionador antes del trasplante de médula ósea , especialmente en la leucemia mieloide crónica (LMC) y otras leucemias , linfomas y trastornos mieloproliferativos . El busulfán puede controlar la carga tumoral, pero no puede prevenir la transformación ni corregir anomalías citogénicas.
El fármaco se utilizó recientemente en un estudio para examinar el papel de la serotonina transportada por las plaquetas en la regeneración del hígado . [2]
Myleran se presenta en comprimidos recubiertos de color blanco con 2 mg de busulfán por comprimido. A partir de 2002, ha surgido un gran interés por las presentaciones intravenosas de busulfán. Busulfex se presenta como una solución intravenosa con 6 mg/ml de busulfán. Busulfex ha demostrado ser tan eficaz como el busulfán oral, con efectos secundarios supuestamente menos tóxicos. Los estudios farmacocinéticos y dinámicos respaldan este uso, lo que ha impulsado su uso en regímenes de trasplante, especialmente en pacientes frágiles. Fludarabina + busulfán es un ejemplo típico de este uso.
La toxicidad puede incluir fibrosis pulmonar intersticial ("pulmón de busulfán"), hiperpigmentación , convulsiones , enfermedad hepática ( enfermedad venooclusiva ) (VOD) o síndrome de obstrucción sinusoidal (SOS), [3] [4] emesis y síndrome de desgaste . El busulfán también induce impotencia en los hombres (mata las células germinales), trombocitopenia , una afección en la que se reduce el recuento y la actividad de las plaquetas sanguíneas y, a veces, aplasia medular . [5] Las convulsiones y la VOD son preocupaciones graves con la terapia con busulfán y, a menudo, se utiliza profilaxis para evitar estos efectos. La VOD hepática es una toxicidad limitante de la dosis. Los síntomas de la VOD incluyen aumento de peso, bilirrubina elevada, hepatomegalia dolorosa y edema . La razón por la que el busulfán causa VOD es en su mayoría desconocida y puede ser mortal. [4] El ursodiol puede considerarse para la profilaxis de la enfermedad venooclusiva.
A menudo se administran antieméticos antes del busulfán para prevenir los vómitos (emesis).
La fenitoína puede utilizarse simultáneamente para prevenir las convulsiones. El levetiracetam ha demostrado ser eficaz para la profilaxis contra las convulsiones inducidas por busulfán. Las benzodiazepinas también pueden utilizarse para las convulsiones inducidas por busulfán. [6]
El busulfán está clasificado por el IARC como carcinógeno del grupo 1 .
Como terapia adjunta con ciclofosfamida para el acondicionamiento previo al trasplante de médula ósea en adultos y niños >12 kg, el busulfán intravenoso (IV) (Bulsulfex) se dosifica a 0,8 mg/kg cada seis horas durante 16 dosis (cuatro días). El busulfán IV generalmente se administra durante dos horas. Tanto las formulaciones IV como orales requieren agentes antieméticos profilácticos administrados antes de la dosis de busulfán y antieméticos programados administrados después. La biodisponibilidad oral del busulfán muestra una gran variación interindividual. [7] Se recomienda tomar busulfán con el estómago vacío para reducir el riesgo de náuseas y emesis .
Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en el plazo de una hora tras la administración oral. Alrededor del 30% del fármaco se une a las proteínas plasmáticas, como la albúmina .
La monitorización terapéutica del busulfán se realiza en función de los niveles mínimos (previos a la dosis) con un área bajo la curva (AUC) objetivo a las seis horas de entre 900 y 1500 micromol·min. Las AUC (seis horas) >1500 micromol·min se asocian con EVO hepática y se debe considerar una reducción posterior de la dosis. Las AUC (seis horas) <900 micromol·min se asocian con una ablación incompleta de la médula ósea y se debe considerar una escalada posterior de la dosis. Los ajustes de dosis se realizan utilizando una cinética de primer orden , de modo que la dosis ajustada = dosis actual × (AUC objetivo/AUC real).
El busulfán se metaboliza a través de la conjugación de glutatión en el hígado a metabolitos inactivos . El itraconazol puede disminuir el aclaramiento de busulfán hasta en un 25%, lo que resulta en niveles de AUC >1500 micromolxmin y un mayor riesgo de EVO hepática. El uso concomitante de paracetamol dentro de las 72 horas posteriores al uso de busulfán puede reducir el aclaramiento de busulfán (lo que resulta en un aumento del AUC de busulfán), ya que el paracetamol también se metaboliza a través del glutatión y puede agotar las reservas. La fenitoína aumenta el aclaramiento hepático de busulfán (lo que resulta en una disminución del AUC de busulfán). Sin embargo, los estudios clínicos de busulfán se completaron con pacientes que tomaban fenitoína, por lo que no es necesario un ajuste empírico de la dosis si los pacientes están tomando fenitoína con busulfán.
El busulfán es un alquilsulfonato . Es un agente alquilante que forma enlaces cruzados entre cadenas de ADN y ADN entre las bases de ADN guanina y adenina y entre guanina y guanina . [8] Esto ocurre a través de una reacción SN2 en la que la guanina N7 relativamente nucleófila ataca al carbono adyacente al grupo saliente mesilato . La reticulación del ADN impide la replicación del ADN . Debido a que los enlaces cruzados de ADN intracatenario no pueden ser reparados por la maquinaria celular, la célula sufre apoptosis . [9]
Se investigó el reconocimiento molecular de ureido- ciclodextrina con busulfán. [10] Se observó la formación de complejos con interacciones electrostáticas entre la urea y la parte sulfonato del busulfán.
Se utilizó otra estructura para este tipo de complexación: dos unidades de disacaridilo conectadas por enlaces de urea a una plataforma organizadora de éter diazacrown. [11]
