objetivo biológico

Parte de un organismo al que un ligando o fármaco afecta el comportamiento.

Un objetivo biológico es cualquier cosa dentro de un organismo vivo a la que se dirige y/o se une alguna otra entidad (como un ligando endógeno o un fármaco ), lo que resulta en un cambio en su comportamiento o función. Ejemplos de clases comunes de objetivos biológicos son las proteínas y los ácidos nucleicos . La definición depende del contexto y puede referirse al objetivo biológico de un compuesto farmacológicamente activo , al receptor objetivo de una hormona (como la insulina ) o algún otro objetivo de un estímulo externo. Los objetivos biológicos suelen ser proteínas como enzimas , canales iónicos y receptores .

Mecanismo

El estímulo externo ( es decir , el fármaco o ligando) se une físicamente ("golpea") el objetivo biológico. ^{[1] [2]} La interacción entre la sustancia y el objetivo puede ser:

• no covalente : una interacción relativamente débil entre el estímulo y el objetivo donde no se forma ningún enlace químico entre los dos socios que interactúan y, por lo tanto, la interacción es completamente reversible. ^{[ cita necesaria ]}
• Covalente reversible : ocurre una reacción química entre el estímulo y el objetivo en la que el estímulo se une químicamente al objetivo, pero también ocurre fácilmente la reacción inversa en la que el enlace se puede romper. ^{[ cita necesaria ]}
• Covalente irreversible: el estímulo está permanentemente unido al objetivo mediante la formación de un enlace químico irreversible. ^{[ cita necesaria ]}

Dependiendo de la naturaleza del estímulo puede ocurrir lo siguiente: ^[3]

• No hay ningún cambio directo en el objetivo biológico, pero la unión de la sustancia evita que otras sustancias endógenas (como las hormonas activadoras) se unan al objetivo. Dependiendo de la naturaleza del objetivo, este efecto se denomina antagonismo del receptor , inhibición enzimática o bloqueo del canal iónico .
• El estímulo induce un cambio conformacional en el objetivo que da como resultado un cambio en la función del objetivo. Este cambio de función puede imitar el efecto de la sustancia endógena, en cuyo caso el efecto se denomina agonismo del receptor (o activación de un canal o enzima ) o ser lo opuesto a la sustancia endógena, que en el caso de los receptores se denomina agonismo inverso. .

Objetivos farmacológicos

El término "objetivo biológico" se utiliza con frecuencia en la investigación farmacéutica para describir la proteína nativa del cuerpo cuya actividad es modificada por un fármaco dando como resultado un efecto específico, que puede ser un efecto terapéutico deseable o un efecto adverso no deseado . En este contexto, la diana biológica a menudo se denomina diana farmacológica . Los objetivos farmacológicos más comunes de los fármacos comercializados actualmente incluyen: ^{[4] [5] [6]}

• proteínas
  • Receptores acoplados a proteína G (objetivo del 50% de los fármacos) ^[7]
  • enzimas (especialmente proteínas quinasas , proteasas , esterasas y fosfatasas )
  • canales iónicos
    • canales iónicos activados por ligando
    • canales iónicos dependientes de voltaje
  • receptores de hormonas nucleares
  • Proteínas estructurales como la tubulina.
  • proteínas de transporte de membrana
• ácidos nucleicos

Identificación del objetivo de la droga

Identificar el origen biológico de una enfermedad y los posibles objetivos de intervención es el primer paso en el descubrimiento de un medicamento utilizando el enfoque de farmacología inversa . Los posibles objetivos farmacológicos no necesariamente causan enfermedades, pero, por definición, deben modificarlas. ^[8] Un medio alternativo para identificar nuevos objetivos farmacológicos es la farmacología avanzada basada en la detección fenotípica para identificar ligandos "huérfanos" ^[9] cuyos objetivos se identifican posteriormente mediante la deconvolución del objetivo. ^{[10] [11] [12]}

Bases de datos

Bases de datos que contienen información sobre objetivos biológicos:

• Base de datos de objetivos terapéuticos (TTD)
• Mapa de drogas
• Banco de medicamentos
• Base de datos vinculante

Ecología de la conservación

Estos objetivos biológicos se conservan en todas las especies, lo que hace que la contaminación farmacéutica del medio ambiente sea un peligro para las especies que poseen los mismos objetivos. ^[13] Por ejemplo, se ha demostrado que el estrógeno sintético presente en los anticonceptivos humanos , el 17-R-etinilestradiol , aumenta la feminización de los peces aguas abajo de las plantas de tratamiento de aguas residuales, desequilibrando así la reproducción y creando una presión selectiva adicional sobre la supervivencia de los peces. ^[14] Los productos farmacéuticos generalmente se encuentran en concentraciones de ng/L a bajas concentraciones de μg/L en el ambiente acuático. ^[15] Pueden ocurrir efectos adversos en especies no objetivo como consecuencia de interacciones específicas entre medicamentos y objetivos. ^[16] Por lo tanto, es probable que los objetivos farmacológicos evolutivamente bien conservados se asocien con un mayor riesgo de efectos farmacológicos no específicos. ^[13]

Ver también

• Descubrimiento de medicamento
• Impacto ambiental de los productos farmacéuticos y de cuidado personal.

Referencias

1. Raffa RB, Porreca F (1989). "Análisis termodinámico de la interacción fármaco-receptor". Ciencias de la vida . 44 (4): 245–58. doi :10.1016/0024-3205(89)90182-3. PMID  2536880.
2. Moy VT, Florin EL, Gaub HE (octubre de 1994). "Fuerzas y energías intermoleculares entre ligandos y receptores". Ciencia . 266 (5183): 257–9. Código Bib : 1994 Ciencia... 266.. 257M. doi : 10.1126/ciencia.7939660. PMID  7939660.
3. Sonó HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G (2012). "Capítulo 3: Cómo actúan los fármacos: aspectos moleculares". Farmacología de Rang y Dale . Edimburgo; Nueva York: Elsevier/Churchill Livingstone. págs. 20–48. ISBN 978-0-7020-3471-8.
4. Sonó HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G (2012). "Capítulo 2: Cómo actúan las drogas: principios generales". Farmacología de Rang y Dale . Edimburgo; Nueva York: Elsevier/Churchill Livingstone. págs. 6-19. ISBN 978-0-7020-3471-8.
5. Overington JP, Al-Lazikani B, Hopkins AL (diciembre de 2006). "¿Cuántos objetivos farmacológicos hay?". Reseñas de la naturaleza. Descubrimiento de medicamento . 5 (12): 993–6. doi :10.1038/nrd2199. PMID  17139284. S2CID  11979420.
6. Landry Y, Gies JP (febrero de 2008). "Fármacos y sus dianas moleculares: una descripción general actualizada". Farmacología clínica y fundamental . 22 (1): 1–18. doi :10.1111/j.1472-8206.2007.00548.x. PMID  18251718. S2CID  205630866.
7. Lundstrom K (2009). "Una descripción general de los GPCR y el descubrimiento de fármacos: diseño de fármacos basado en estructuras y biología estructural de los GPCR". Receptores acoplados a proteína G en el descubrimiento de fármacos . Métodos en biología molecular. vol. 552, págs. 51–66. doi :10.1007/978-1-60327-317-6_4. ISBN 978-1-60327-316-9. PMC  7122359 . PMID  19513641.
8. Dixon SJ, Stockwell BR (diciembre de 2009). "Identificación de productos genéticos modificadores de enfermedades farmacológicos". Opinión actual en biología química . 13 (5–6): 549–55. doi :10.1016/j.cbpa.2009.08.003. PMC 2787993 . PMID  19740696. 
9. Moffat JG, Vincent F, Lee JA, Eder J, Prunotto M (2017). "Oportunidades y desafíos en el descubrimiento de fármacos fenotípicos: una perspectiva de la industria". Reseñas de la naturaleza. Descubrimiento de medicamento . 16 (8): 531–543. doi : 10.1038/nrd.2017.111 . PMID  28685762. S2CID  6180139. La novedad del objetivo y el MoA [mecanismo de acción] es la segunda gran ventaja potencial del PDD [descubrimiento de fármacos fenotípicos]. Además de identificar nuevos objetivos, el PDD puede contribuir a mejorar las terapias existentes al identificar una nueva fisiología para un objetivo conocido, explorar objetivos "no farmacológicos" que pertenecen a clases de fármacos objetivo bien conocidos o descubrir nuevos MoA, incluidas nuevas formas de interferir con objetivos difíciles. objetivos de drogas.
10. Lee H, Lee JW (2016). "Identificación de objetivos para moléculas pequeñas biológicamente activas mediante enfoques de biología química". Archivos de investigación farmacéutica . 39 (9): 1193–201. doi :10.1007/s12272-016-0791-z. PMID  27387321. S2CID  13577563.
11. Lomenick B, Olsen RW, Huang J (enero de 2011). "Identificación de dianas proteicas directas de moléculas pequeñas". Biología Química ACS . 6 (1): 34–46. doi :10.1021/cb100294v. PMC 3031183 . PMID  21077692. 
12. Jung HJ, Kwon HJ (2015). "Desconvolución objetivo de pequeñas moléculas bioactivas: el corazón de la biología química y el descubrimiento de fármacos". Archivos de investigación farmacéutica . 38 (9): 1627–41. doi :10.1007/s12272-015-0618-3. PMID  26040984. S2CID  2399601.
13. Gunnarsson L, Jauhiainen A, Kristiansson E, Nerman O, Larsson DG (agosto de 2008). "Conservación evolutiva de objetivos de fármacos humanos en organismos utilizados para evaluaciones de riesgos ambientales". Ciencia y tecnología ambientales . 42 (15): 5807–5813. Código Bib : 2008EnST...42.5807G. doi :10.1021/es8005173. PMID  18754513.
14. Larsson DG, Adolfsson-Erici M, Parkkonen J, Pettersson M, Berg AM, Olsson PE, Förlin L (abril de 1999). "Etinilestradiol: ¿un anticonceptivo para peces no deseado?". Toxicología Acuática . 45 (2–3): 91–97. doi :10.1016/S0166-445X(98)00112-X.
15. Ankley GT, Brooks BW, Huggett DB, Sumpter JP (2007). "Historia que se repite: productos farmacéuticos en el medio ambiente". Ciencia y tecnología ambientales . 41 (24): 8211–7. Código Bib : 2007EnST...41.8211A. doi : 10.1021/es072658j . PMID  18200843.
16. Kostich MS, Lazorchak JM (2008). "Riesgos para los organismos acuáticos que plantea el uso farmacéutico humano". La ciencia del medio ambiente total . 389 (2–3): 329–39. Código Bib : 2008ScTEn.389..329K. doi :10.1016/j.scitotenv.2007.09.008. PMID  17936335.