En farmacología , un agonista inverso es un fármaco que se une al mismo receptor que un agonista pero induce una respuesta farmacológica opuesta a la del agonista.
Un antagonista neutro no tiene actividad en ausencia de un agonista o agonista inverso, pero puede bloquear la actividad de cualquiera de ellos; [1] de hecho, a veces se los llama bloqueadores (algunos ejemplos incluyen alfabloqueantes , betabloqueantes y bloqueadores de los canales de calcio ). Los agonistas inversos tienen acciones opuestas a las de los agonistas, pero los efectos de ambos pueden ser bloqueados por antagonistas. [2]
Un requisito previo para una respuesta agonista inversa es que el receptor debe tener un nivel constitutivo (también conocido como intrínseco o basal) de actividad en ausencia de cualquier ligando . [3] Un agonista aumenta la actividad de un receptor por encima de su nivel basal, mientras que un agonista inverso disminuye la actividad por debajo del nivel basal.
La eficacia de un agonista completo es por definición del 100%, un antagonista neutro tiene una eficacia del 0% y un agonista inverso tiene una eficacia < 0% (es decir, negativa).
Entre los receptores para los que se han identificado agonistas inversos se encuentran el GABA A , la melanocortina , el opioide mu , los receptores de histamina y los beta adrenérgicos . Se han identificado agonistas inversos tanto endógenos como exógenos , así como fármacos en los canales iónicos controlados por ligando y en los receptores acoplados a la proteína G.
Un ejemplo de un sitio receptor que posee actividad basal y para el cual se han identificado agonistas inversos son los receptores GABA A . Los agonistas de los receptores GABA A (como el muscimol ) crean un efecto relajante , mientras que los agonistas inversos tienen efectos de agitación (por ejemplo, Ro15-4513 ) o incluso efectos convulsivos y ansiogénicos (ciertas betacarbolinas ). [4] [5]
Dos agonistas inversos endógenos conocidos son el péptido relacionado con Agouti (AgRP) y su péptido asociado, el péptido de señalización de Agouti (ASIP). AgRP y ASIP aparecen de forma natural en los seres humanos y se unen a los receptores de melanocortina 4 y 1 ( Mc4R y Mc1R ), respectivamente, con afinidades nanomolares. [6]
Los antagonistas opioides naloxona y naltrexona actúan como antagonistas neutrales de los receptores opioides mu en condiciones basales, pero como agonistas inversos cuando un opioide como la morfina se une al mismo canal. 6α-naltrexo, 6β-naltrexol , 6β-naloxol y 6β-naltrexamina actuaron como antagonistas neutrales independientemente de la unión del opioide y causaron una reducción significativa del salto de abstinencia en comparación con naloxona y naltrexona . [7]
Se ha demostrado que casi todos los antihistamínicos que actúan en los receptores H1 y H2 son agonistas inversos. [8]
Se ha demostrado que los betabloqueantes carvedilol y bucindolol son agonistas inversos de bajo nivel en los betaadrenoceptores . [8]
Al igual que los agonistas , los agonistas inversos tienen sus propias formas únicas de inducir respuestas farmacológicas y fisiológicas dependiendo de muchos factores, como el tipo de agonista inverso, el tipo de receptor , mutantes de receptores, afinidades de unión y si los efectos se ejercen de forma aguda o crónica según la densidad de población del receptor. [9] Debido a esto, exhiben un espectro de actividad por debajo del nivel de actividad intrínseca . [9] [10] Los cambios en la actividad constitutiva de los receptores afectan los niveles de respuesta de los ligandos como los agonistas inversos. [11]
Para ilustrarlo, se han elaborado modelos mecanísticos sobre cómo los agonistas inversos inducen sus respuestas en los receptores acoplados a proteína G (GPCR). Se ha demostrado que muchos tipos de agonistas inversos para GPCR presentan el siguiente mecanismo convencionalmente aceptado.
Basado en el modelo complejo ternario extendido , el mecanismo sostiene que los agonistas inversos cambian el receptor de un estado activo a un estado inactivo al sufrir cambios conformacionales. [12] Bajo este modelo, el pensamiento actual es que los GPCR pueden existir en un continuo de estados activos e inactivos cuando no hay ligando presente. [12] Los agonistas inversos estabilizan los estados inactivos, suprimiendo así la actividad independiente del agonista. [12] Sin embargo, la implementación de 'mutantes constitutivamente activos' [12] de GPCR cambia su actividad intrínseca. [9] [10] Por lo tanto, el efecto que tiene un agonista inverso sobre un receptor depende de la actividad basal del receptor, asumiendo que el agonista inverso tiene la misma afinidad de unión (como se muestra en la figura 2).