El ácido β-hidroxibutírico , también conocido como ácido 3-hidroxibutírico o BHB , es un compuesto orgánico y un betahidroxiácido con la fórmula química CH3CH (OH)CH2CO2H ; su base conjugada es β-hidroxibutirato , también conocido como 3 -hidroxibutirato . El ácido β-hidroxibutírico es un compuesto quiral con dos enantiómeros : ácido D -β-hidroxibutírico y ácido L - β -hidroxibutírico. Sus derivados oxidados y poliméricos se encuentran ampliamente en la naturaleza. En los seres humanos, el ácido D -β-hidroxibutírico es uno de los dos agonistas endógenos primarios del receptor 2 del ácido hidroxicarboxílico (HCA2 ) , un receptor acoplado a proteína G (GPCR) acoplado a G i/o . [1] [2]
En los seres humanos, el D -β-hidroxibutirato se puede sintetizar en el hígado a través del metabolismo de los ácidos grasos (p. ej., butirato ), β-hidroxi β-metilbutirato y aminoácidos cetogénicos mediante una serie de reacciones que metabolizan estos compuestos en acetoacetato , que es el primer cuerpo cetónico que se produce en estado de ayuno . La biosíntesis de D -β-hidroxibutirato a partir de acetoacetato está catalizada por la enzima β-hidroxibutirato deshidrogenasa .
El butirato también puede metabolizarse en D -β-hidroxibutirato a través de una segunda vía metabólica que no involucra al acetoacetato como intermediario metabólico. Esta vía metabólica es la siguiente: [3]
La última reacción en esta vía metabólica, que implica la conversión de D -β- ( D -β-hidroxibutiriloxi ) -butirato en D -β-hidroxibutirato , es catalizada por la enzima hidroxibutirato-dímero hidrolasa . [3]
La concentración de β-hidroxibutirato en el plasma sanguíneo humano, al igual que con otros cuerpos cetónicos , aumenta a través de la cetosis . [4] Este nivel elevado de β-hidroxibutirato es naturalmente esperado, ya que el β-hidroxibutirato se forma a partir de acetoacetato. El compuesto puede ser utilizado como fuente de energía por el cerebro y el músculo esquelético cuando la glucosa en sangre es baja. [5] [6] [7] [8] Los pacientes diabéticos pueden analizar sus niveles de cetonas a través de la orina o la sangre para indicar cetoacidosis diabética . En la cetoacidosis alcohólica , este cuerpo cetónico se produce en mayor concentración. La cetogénesis ocurre si se agota el oxaloacetato en las células del hígado, una circunstancia creada por la ingesta reducida de carbohidratos (a través de la dieta o la inanición); el consumo prolongado y excesivo de alcohol ; y/o la deficiencia de insulina. Debido a que el oxaloacetato es crucial para la entrada de acetil-CoA en el ciclo del TCA, la rápida producción de acetil-CoA a partir de la oxidación de ácidos grasos en ausencia de suficiente oxaloacetato supera la capacidad reducida del ciclo del TCA, y el exceso resultante de acetil-CoA se desvía hacia la producción de cuerpos cetónicos. [ cita requerida ]
El ácido D -β-hidroxibutírico, junto con el ácido butírico , son los dos agonistas endógenos primarios del receptor de ácido hidroxicarboxílico 2 (HCA 2 ), un GPCR acoplado a G i/o . [1] [2] [12]
El ácido β-hidroxibutírico puede atravesar la barrera hematoencefálica hacia el sistema nervioso central . [13] Los niveles de ácido β-hidroxibutírico aumentan en el hígado , corazón , músculo , cerebro y otros tejidos con ejercicio , restricción calórica , ayuno y dietas cetogénicas . [13] Se ha descubierto que el compuesto actúa como un inhibidor de la histona desacetilasa (HDAC) . [13] A través de la inhibición de las isoenzimas HDAC de clase I HDAC2 y HDAC3 , se ha descubierto que el ácido β-hidroxibutírico aumenta los niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y la señalización de TrkB en el hipocampo . [13] Además, un estudio con roedores descubrió que el ejercicio prolongado aumenta las concentraciones plasmáticas de β-hidroxibutirato, lo que induce a los promotores del gen BDNF en el hipocampo. [13] Estos hallazgos pueden tener relevancia clínica en el tratamiento de la depresión , la ansiedad y el deterioro cognitivo . [13]
En pacientes epilépticos que siguen una dieta cetogénica, los niveles de β-hidroxibutirato en sangre se correlacionan mejor con el grado de control de las convulsiones . El umbral para un efecto anticonvulsivo óptimo parece ser de aproximadamente 4 mmol/L. [14]
El ácido β-hidroxibutírico es el precursor de los poliésteres, que son plásticos biodegradables . Este polímero, poli(3-hidroxibutirato) , también lo produce de forma natural la bacteria Alcaligenes eutrophus . [15]
El β-hidroxibutirato se puede extraer del poli(3-hidroxibutirato) mediante hidrólisis ácida . [16]
La concentración de β-hidroxibutirato en el plasma sanguíneo se mide a través de una prueba que utiliza la β-hidroxibutirato deshidrogenasa , con NAD + como cofactor aceptor de electrones. La conversión de β-hidroxibutirato a acetoacetato, que es catalizada por esta enzima, reduce el NAD + a NADH , generando un cambio eléctrico; la magnitud de este cambio puede entonces utilizarse para extrapolar la cantidad de β-hidroxibutirato en la muestra.
El deterioro metabólico desvía metilcrotonil CoA a 3-hidroxiisovaleril CoA en una reacción catalizada por la enoil-CoA hidratasa (22, 23). La acumulación de 3-hidroxiisovaleril CoA puede inhibir la respiración celular ya sea directamente o a través de efectos sobre las proporciones de acil-CoA:CoA libre si no se produce un mayor metabolismo y desintoxicación de 3-hidroxiisovaleril CoA (22). La transferencia a carnitina por 4 carnitina acil-CoA transferasas distribuidas en compartimentos subcelulares probablemente sirva como un reservorio importante para las fracciones acilo (39-41). Es probable que la 3-hidroxiisovaleril CoA sea desintoxicada por la carnitina acetiltransferasa que produce 3HIA-carnitina, que se transporta a través de la membrana mitocondrial interna (y, por lo tanto, fuera de las mitocondrias) a través de la carnitina-acilcarnitina translocasa (39). Se cree que la 3HIA-carnitina se desacila directamente por una hidrolasa a 3HIA o sufre un segundo intercambio de CoA para formar nuevamente 3-hidroxiisovaleril CoA seguido de la liberación de 3HIA y CoA libre por una tioesterasa.