Un antagonista del receptor de mineralocorticoides ( MRA o MCRA ) [1] o antagonista de la aldosterona , es un fármaco diurético que antagoniza la acción de la aldosterona en los receptores de mineralocorticoides . Este grupo de fármacos se utiliza a menudo como terapia complementaria, en combinación con otros fármacos, para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica . La espironolactona , el primer miembro de la clase, también se utiliza en el tratamiento del hiperaldosteronismo (incluido el síndrome de Conn ) y el hirsutismo femenino (debido a acciones antiandrógenas adicionales ). La mayoría de los antimineralocorticoides, incluida la espironolactona , son espirolactonas esteroides . La finerenona es un antimineralocorticoide no esteroide .
Los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides son fármacos diuréticos que actúan principalmente en los riñones . Disminuyen la reabsorción de sodio , lo que conduce a una mayor excreción de agua por los riñones . [2] Al regular la excreción de agua, los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides reducen la presión arterial y reducen el líquido alrededor del corazón, lo que puede ser muy beneficioso en algunas afecciones cardiovasculares . [3] Los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides se han utilizado para muchas afecciones clínicas del sistema cardiovascular . Se ha demostrado que son beneficiosos para enfermedades como el aldosteronismo primario , la hipertensión primaria y resistente , la insuficiencia cardíaca y la enfermedad renal crónica . [2] A menudo se utilizan con otros medicamentos, como los inhibidores de la ECA o los betabloqueantes . [4]
El aumento de la micción es un efecto secundario común, en particular durante la fase inicial después del inicio del tratamiento; es principalmente transitorio y tiende a reducirse con el tratamiento sostenido. Los efectos secundarios comunes de los medicamentos antimineralocorticoides incluyen náuseas y vómitos, calambres estomacales y diarrea. [4] Es posible que se presente hipercalemia clínicamente significativa , lo que justifica un control periódico del potasio sérico. La fisiopatología de la hipercalemia es que los medicamentos antimineralocorticoides reducen la excreción de potasio (K) .
La aldosterona es un mineralocorticoide que se sintetiza en las glándulas suprarrenales . [5] Cuando la aldosterona se secreta desde las glándulas suprarrenales , se une al receptor de mineralocorticoides en la célula del túbulo renal y forma un complejo. [6] Este complejo mejora la transcripción de segmentos específicos de ADN en el núcleo , lo que lleva a la formación de dos transportadores de proteínas , la bomba Na+/K+ ATPasa en la membrana basolateral y el canal Na+ llamado ENaC, ubicado en la membrana apical de la célula del túbulo renal . [6] Estos transportadores de proteínas aumentan la reabsorción de sodio y la excreción de potasio en el túbulo distal y el conducto colector de los riñones . Esto ayuda al cuerpo a mantener el volumen normal y el equilibrio electrolítico , aumentando la presión arterial .
Los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides disminuyen el efecto de la aldosterona al unirse al receptor de mineralocorticoides, inhibiendo la aldosterona . Esto conduce a mayores niveles de potasio en suero y mayor excreción de sodio, lo que resulta en una disminución de los líquidos corporales y una presión arterial más baja . [5]
Al comparar las propiedades farmacocinéticas de la espironolactona y la eplerenona , queda claro que los dos fármacos difieren. La espironolactona tiene una vida media más corta (t1/2 = 1,3-1,4 horas) que la eplerenona (t1/2 = 4-6 horas). La eplerenona sufre un metabolismo rápido en el hígado a metabolitos inactivos (t1/2 = 4-6 horas). Sin embargo, la espironolactona se metaboliza a tres metabolitos activos , que le confieren una actividad prolongada (13,8 – 16,5 horas). La espironolactona tiene una vida media larga y se excreta en un 47-51% por los riñones . Por tanto, los pacientes con enfermedad renal crónica requieren una estrecha vigilancia cuando toman el fármaco. La espironolactona también se elimina por las heces (35-41%). La excreción de eplerenona es del 67% por los riñones y del 32% por las heces. La información sobre la excreción juega un papel fundamental a la hora de determinar las dosis adecuadas para pacientes con disfunción renal y/o hepática. Es muy importante ajustar las dosis para pacientes con disfunción renal porque si no logran eliminar el fármaco a través de los riñones , este podría acumularse en el organismo, causando una alta concentración de potasio en la sangre. [5]
La espironolactona y la eplerenona bloquean competitivamente la unión de la aldosterona al receptor de mineralocorticoides y dificultan la reabsorción de iones de sodio y cloruro. La actividad de los antagonistas de los mineralocorticoides depende de la presencia de un anillo de y-lactona en la posición C-17. La posición C-7 también es importante para la actividad, ya que los sustituyentes allí impiden estéricamente la interacción de los agonistas no sustituidos en C-7, como la aldosterona . [7]
La eplerenona es un fármaco más nuevo que se desarrolló como análogo de la espironolactona con efectos adversos reducidos. Además del anillo de y-lactona y el sustituyente en C-7, la eplerenona tiene un grupo 9α,11α- epoxi . Se cree que este grupo es la razón por la que la eplerenona tiene una afinidad entre 20 y 40 veces menor por el receptor de mineralocorticoides que la espironolactona . [7]
A pesar de la naturaleza no esteroidea de la finerenona , que produce un perfil de lipofilicidad y polaridad diferente para este compuesto, la afinidad de la finerenona hacia los receptores de mineralocorticoides es igual a la de la espironolactona y 500 veces mayor que la de la eplerenona , lo que indica que el componente central esteroide de la mayoría de los antimineralocorticoides no es esencial para la afinidad del receptor de mineralocorticoides. [8]
El objetivo principal de la identificación de los primeros antagonistas de la aldosterona, que se produjo durante la década de 1950, fue identificar inhibidores de la actividad de la aldosterona . En esa época, se reconocía que el principal uso de la aldosterona era el control del sodio renal y la excreción de potasio . [8]
Hans Selye , un endocrinólogo húngaro-canadiense, estudió los efectos de los antagonistas de la aldosterona en ratas y descubrió que el uso de uno de los primeros antagonistas de la aldosterona, la espironolactona , las protegía de la necrosis cardíaca inducida por la aldosterona . El mismo año, 1959, se lanzó la espironolactona como diurético ahorrador de potasio . Años más tarde se hizo evidente que los antagonistas de la aldosterona inhiben una proteína receptora específica . Esta proteína tiene una alta afinidad por la aldosterona pero también por el cortisol en humanos y la corticosterona en ratones y ratas . Por esta razón, los antagonistas de la aldosterona se denominaron antagonistas del receptor de mineralocorticoides. [8]
En la industria farmacéutica se han producido tres grandes oleadas de investigación y desarrollo de antagonistas de los receptores de mineralocorticoides: la primera tuvo lugar en los Laboratorios Searle , que identificó, poco después de la purificación de la aldosterona , la espironolactona , un esteroide , como el primer antimineralocorticoide. La segunda oleada se centró en el descubrimiento de antimineralocorticoides esteroides mucho más específicos. Las principales empresas activas fueron Searle , Ciba -Geigy , Roussel Uclaf y Schering AG . [8]
Unos 50 años después del trabajo de Selye , varias compañías farmacéuticas iniciaron programas de descubrimiento de fármacos . Su objetivo era descubrir nuevos antagonistas de los receptores de mineralocorticoides no esteroides para su uso como fármacos eficaces y seguros con una farmacodinámica y farmacocinética bien definidas. Su objetivo era utilizar estos candidatos para un amplio espectro de enfermedades. Esta fue esencialmente la tercera ola. Los primeros antagonistas de los receptores de mineralocorticoides se descubrieron e identificaron mediante experimentos in vivo , mientras que la identificación de nuevos antagonistas de los receptores de mineralocorticoides no esteroides se realizó con un cribado de alto rendimiento de millones de compuestos químicos en varias compañías farmacéuticas. [8]
Los miembros de esta clase en uso clínico incluyen:
Algunos fármacos también tienen efectos antimineralocorticoides secundarios a su mecanismo de acción principal. Algunos ejemplos son la progesterona , la drospirenona , el gestodeno y la benidipina . [9]