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Inhibidor de la transcriptasa inversa

Los inhibidores de la transcriptasa inversa ( ITR ) son una clase de medicamentos antirretrovirales utilizados para tratar la infección por VIH o SIDA , y en algunos casos la hepatitis B. Los ITR inhiben la actividad de la transcriptasa inversa , una ADN polimerasa viral necesaria para la replicación del VIH y otros retrovirus .

Mecanismo de acción

Cuando el VIH infecta una célula, la transcriptasa inversa copia el genoma viral de ARN monocatenario en un ADN viral bicatenario . El ADN viral se integra luego en el ADN cromosómico del huésped, lo que permite que los procesos celulares del huésped, como la transcripción y la traducción, reproduzcan el virus. Las ITR bloquean la función enzimática de la transcriptasa inversa e impiden que se complete la síntesis del ADN viral bicatenario, impidiendo así que el VIH se multiplique. [ cita requerida ]

Un proceso similar ocurre con otros tipos de virus. El virus de la hepatitis B, por ejemplo, lleva su material genético en forma de ADN y emplea una ADN polimerasa dependiente de ARN para replicarse. Algunos de los mismos compuestos utilizados como inhibidores de la transcriptasa inversa también pueden bloquear la replicación del VHB; cuando se utilizan de esta manera se los denomina inhibidores de la polimerasa. [ cita requerida ]

Tipos

Las RTI se presentan en cuatro formas:

El efecto antiviral de los NRTI y NtRTI es esencialmente el mismo; son análogos de los desoxinucleótidos naturales necesarios para sintetizar el ADN viral y compiten con los desoxinucleótidos naturales para la incorporación a la creciente cadena de ADN viral. Sin embargo, a diferencia de los sustratos de desoxinucleótidos naturales, los NRTI y NtRTI carecen de un grupo 3'-hidroxilo en la fracción desoxirribosa. Como resultado, después de la incorporación de un NRTI o un NtRTI, el siguiente desoxinucleótido entrante no puede formar el siguiente enlace fosfodiéster 5'–3' necesario para extender la cadena de ADN. Por lo tanto, cuando se incorpora un NRTI o NtRTI, se detiene la síntesis de ADN viral, un proceso conocido como terminación de la cadena . Todos los NRTI y NtRTI se clasifican como inhibidores competitivos de sustratos . Desafortunadamente, los NRTI/NtRTI compiten como sustratos no solo para la síntesis de ADN viral sino también para la del huésped , actuando como terminadores de cadena para ambos. El primero explica el efecto antiviral de los NRTI/NtRTI , mientras que el segundo explica su toxicidad farmacológica/efectos secundarios . [ cita requerida ]

Por el contrario, los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa tienen un modo de acción completamente diferente. Los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa bloquean la transcriptasa inversa uniéndose directamente a la enzima. Los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa no se incorporan al ADN viral como los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, sino que inhiben el movimiento de los dominios proteicos de la transcriptasa inversa que son necesarios para llevar a cabo el proceso de síntesis de ADN. Por lo tanto, los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa se clasifican como inhibidores no competitivos de la transcriptasa inversa. [ cita requerida ]

Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NARTI o NRTI)

Los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NARTI o NRTI) componen la primera clase de fármacos antirretrovirales desarrollados. Para incorporarse al ADN viral, los NRTI deben activarse en la célula mediante la adición de tres grupos fosfato a su fracción desoxirribosa, para formar trifosfatos de NRTI. Este paso de fosforilación lo llevan a cabo las enzimas quinasas celulares . Los NRTI pueden inducir un deterioro mitocondrial que conduce a una serie de eventos adversos, incluida la acidosis láctica sintomática. [2]

Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleótidos (NtARTI o NtRTI)

Como se ha descrito anteriormente, las células huésped fosforilan análogos de nucleósidos en análogos de nucleótidos . Estos últimos sirven como bloques de construcción de veneno ( terminadores de cadena ) tanto para el ADN viral como para el huésped, lo que provoca respectivamente el efecto antiviral deseado y la toxicidad/efectos secundarios del fármaco . La toma de inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleótidos de fosfonato (NtARTI o NtRTI) evita directamente el paso de fosforilación inicial , pero las enzimas huésped aún deben fosforilar el análogo de nucleótido de fosfonato al estado de fosfonato-difosfato para la actividad antiviral. Estas moléculas fueron sintetizadas por primera vez por Antonin Holy en la Academia Checa de Ciencias y comercializadas por Gilead . [ cita requerida ]

Aunque a menudo se enumeran en orden cronológico, los NRTI/NtRTI son análogos de nucleósidos/nucleótidos de citidina, guanosina, timidina y adenosina: [ cita requerida ]

Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTI)

Los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTI) son la tercera clase de fármacos antirretrovirales que se han desarrollado. En todos los casos, las patentes siguen vigentes hasta después de 2007. Esta clase de fármacos se describió por primera vez en el Instituto Rega de Investigación Médica ( Bélgica ). [ cita requerida ]

Inhibidores de la translocación de la transcriptasa inversa de nucleósidos (NRTTI)

Se trata de una nueva clase de antivirales, siendo MK-8591 o Islatravir el primer agente de este grupo. Islatravir fue desarrollado por Merck & Co. Es un antiviral de acción prolongada disponible por vía oral que se está probando como TAR contra el VIH-1. [5]

Inhibidores de la combinación

Los investigadores han diseñado moléculas que inhiben de forma dual tanto la transcriptasa inversa (RT) como la integrasa (IN). Estos fármacos son un tipo de " inhibidores de combinación ". [ cita requerida ]

Mecanismos de resistencia a los inhibidores de la transcriptasa inversa

Si bien los NRTI y los NNRTI son igualmente eficaces para terminar la síntesis de ADN y la replicación del VIH, el VIH puede desarrollar, y eventualmente lo hace, mecanismos que le confieren resistencia al virus a los medicamentos. La RT del VIH-1 no tiene actividad de corrección de errores. Esto, combinado con la presión selectiva del medicamento, conduce a mutaciones en la transcriptasa inversa que hacen que el virus sea menos susceptible a los NRTI y NNRTI. Los residuos de aspartato 110, 185 y 186 en el dominio de la polimerasa de la transcriptasa inversa son importantes en la unión e incorporación de nucleótidos. Las cadenas laterales de los residuos K65, R72 y Q151 interactúan con el siguiente nucleótido entrante. También es importante L74, que interactúa con la cadena molde para posicionarla para el apareamiento de bases con el nucleótido. La mutación de estos aminoácidos clave da como resultado una incorporación reducida de los análogos.

Resistencia a los NRTI

Existen dos mecanismos principales de resistencia a los NRTI. El primero es la incorporación reducida del análogo de nucleótido al ADN sobre el nucleótido normal. Esto es resultado de mutaciones en el dominio de la polimerasa N-terminal de la transcriptasa inversa que reducen la afinidad de la enzima o la capacidad de unirse al fármaco. Un excelente ejemplo de este mecanismo es la mutación M184V que confiere resistencia a la lamivudina (3TC) y la emtricitabina (FTC). [6] [7] Otro conjunto de mutaciones bien caracterizado es el complejo Q151M encontrado en el VIH resistente a múltiples fármacos que disminuye la eficiencia de la transcriptasa inversa para incorporar NRTI, pero no afecta la incorporación natural de nucleótidos. El complejo incluye la mutación Q151M junto con A62V, V75I, F77L y F116Y. [8] [9] Un virus con Q151M solo es intermediamente resistente a zidovudina (AZT), didanosina (ddI), zalcitabina (ddC), estavudina (d4T), y ligeramente resistente a abacavir (ABC). [10] [11] Un virus con Q151M en complejo con las otras cuatro mutaciones se vuelve altamente resistente a los fármacos anteriores, y además es resistente a lamivudina (3TC) y emtricitabina (FTC). [11] [12]

El segundo mecanismo es la escisión o la eliminación hidrolítica del fármaco incorporado o pirofosforólisis . Esta es una reacción inversa de la polimerasa en la que el pirofosfato/PPI liberado durante la incorporación del nucleótido reacciona con el fármaco incorporado (monofosfato) dando como resultado la liberación del fármaco trifosfato. Esto "desbloquea" la cadena de ADN, lo que permite que se extienda y que continúe la replicación. [13] Las mutaciones de mejora de la escisión, típicamente M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F y K219E/Q, son seleccionadas por los análogos de timidina AZT y D4T; y por lo tanto se denominan mutaciones de análogos de timidina (TAM). [13] [14] [15] Otras mutaciones, incluidas las inserciones y deleciones en el fondo de las mutaciones anteriores, también confieren resistencia a través de la escisión mejorada. [11]

Resistencia a los INNTI

Los NNRTI no se unen al sitio activo de la polimerasa sino en un bolsillo menos conservado cerca del sitio activo en el subdominio p66. Su unión da como resultado un cambio conformacional en la transcriptasa inversa que distorsiona la posición de los residuos que se unen al ADN, inhibiendo la polimerización. [16] Las mutaciones en respuesta a los NNRTI disminuyen la unión del fármaco a este bolsillo. El tratamiento con un régimen que incluye efavirenz (EFV) y nevirapina (NVP) generalmente da como resultado las mutaciones L100I, Y181C/I, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/H/L y G190A/S. [17] Hay tres mecanismos principales de resistencia a los NNRTI. En el primero, las mutaciones de los NNRTI interrumpen los contactos específicos entre el inhibidor y el bolsillo de unión del NNRTI. Un ejemplo de esto es K103N y K101E que se encuentran en la entrada del bolsillo, [18] [19] bloqueando la entrada/unión del fármaco. Un segundo mecanismo es la interrupción de interacciones importantes en el interior del bolsillo. Por ejemplo, Y181C e Y188L dan como resultado la pérdida de anillos aromáticos importantes involucrados en la unión de NNRTI. [20] [21] El tercer tipo de mutaciones da como resultado cambios en la conformación general o el tamaño del bolsillo de unión de NNRTI. Un ejemplo es G190E, que crea una masa estérica en el bolsillo, dejando poco o ningún espacio para que un NNRTI se una firmemente. [22] [23]

Véase también

Referencias

  1. ^ Islatravir
  2. ^ Claessens, Yann-Erick; Chiche, Jean-Daniel; Mira, Jean-Paul; Cariou, Alain (2003). "Revisión desde el laboratorio hasta la cabecera del paciente: acidosis láctica grave en pacientes con VIH tratados con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos". Cuidados críticos . 7 (3): 226–232. doi : 10.1186/cc2162 . PMC  270672 . PMID  12793872.
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