Un análogo de insulina ( también llamado análogo de insulina ) es cualquiera de varios tipos de insulina médica que son formas alteradas de la hormona insulina , diferentes de cualquiera que se presente en la naturaleza, pero que aún están disponibles para el cuerpo humano para realizar la misma acción que la insulina humana en términos de control de los niveles de glucosa en sangre en la diabetes . Mediante ingeniería genética del ADN subyacente , la secuencia de aminoácidos de la insulina se puede cambiar para alterar sus características ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción). Oficialmente, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) se refiere a estos agentes como ligandos del receptor de insulina (porque, como la insulina misma, son ligandos del receptor de insulina ), aunque generalmente se los denomina simplemente análogos de insulina o incluso (de manera vaga pero comúnmente) solo insulina (sin más especificaciones).
Estas modificaciones se han utilizado para crear dos tipos de análogos de insulina: aquellos que se absorben más fácilmente en el lugar de la inyección y, por lo tanto, actúan más rápido que la insulina natural inyectada por vía subcutánea , destinada a suministrar el nivel en bolo de insulina necesario a la hora de las comidas (insulina prandial); y los que se liberan lentamente en un periodo de entre 8 y 24 horas, destinados a suministrar el nivel basal de insulina durante el día y especialmente durante la noche (insulina basal). El primer análogo de insulina (insulina Lispro rDNA) fue aprobado para terapia humana en 1996 y fue fabricado por Eli Lilly and Company .
Eli Lilly and Company desarrolló y comercializó el primer análogo de insulina de acción rápida (insulina lispro rDNA) Humalog. Fue diseñado mediante tecnología de ADN recombinante para que los penúltimos residuos de lisina y prolina en el extremo C-terminal de la cadena B se invirtieran. Esta modificación no alteró la unión al receptor de insulina, pero bloqueó la formación de dímeros y hexámeros de insulina. Esto permitió que estuvieran disponibles mayores cantidades de insulina monomérica activa para inyecciones posprandiales (después de las comidas). [1]
Novo Nordisk creó "aspart" y lo comercializó como NovoLog/NovoRapid (UK-CAN) como un análogo de insulina de acción rápida. Fue creado mediante tecnología de ADN recombinante para que el aminoácido B28, que normalmente es prolina , se sustituya por un residuo de ácido aspártico . La secuencia se insertó en el genoma de la levadura y la levadura expresó el análogo de la insulina, que luego se recogió de un biorreactor . Este análogo también previene la formación de hexámeros para crear una insulina de acción más rápida. Está aprobado para su uso en bombas CSII y dispositivos de administración Flexpen y Novopen para inyección subcutánea. [2]
Glulisina es un análogo de insulina de acción rápida de Sanofi-Aventis , aprobado para su uso con una jeringa normal, en una bomba de insulina . La entrega con jeringa estándar también es una opción. Se vende con el nombre de Apidra. La etiqueta aprobada por la FDA afirma que se diferencia de la insulina humana regular por su rápido inicio y su menor duración de acción . [3]
Novo Nordisk creó la insulina detemir y la comercializa con el nombre comercial Levemir como un análogo de insulina de larga duración para mantener el nivel basal de insulina. [1] [4] El nivel basal de insulina se puede mantener hasta por 20 horas, pero el tiempo se ve afectado por el tamaño de la dosis inyectada. Esta insulina tiene una alta afinidad por la albúmina sérica, aumentando su duración de acción.
Se trata de un análogo de insulina de acción ultralarga desarrollado por Novo Nordisk , que lo comercializa bajo la marca Tresiba. Se administra una vez al día y tiene una duración de acción que dura hasta 40 horas (en comparación con las 18 a 26 horas que proporcionan otras insulinas de acción prolongada comercializadas, como la insulina glargina y la insulina detemir). [5] [6]
Sanofi- Aventis desarrolló glargina como un análogo de insulina de mayor duración y la vende bajo la marca Lantus. Fue creado modificando tres aminoácidos. Se agregaron dos moléculas de arginina cargadas positivamente al extremo C de la cadena B y cambiaron el punto isoeléctrico de 5,4 a 6,7, haciendo que la glargina sea más soluble a un pH ligeramente ácido y menos soluble a un pH fisiológico. Es necesario reemplazar la asparagina sensible a los ácidos en la posición 21 de la cadena A por glicina para evitar la desaminación y dimerización del residuo de arginina. Estos tres cambios estructurales y la formulación con zinc dan como resultado una acción prolongada en comparación con la insulina humana biosintética. Cuando se inyecta la solución de pH 4,0, la mayor parte del material precipita y no está biodisponible. Una pequeña cantidad está inmediatamente disponible para su uso y el resto queda secuestrado en el tejido subcutáneo. A medida que se usa glargina, pequeñas cantidades del material precipitado se disuelven en el torrente sanguíneo y el nivel basal de insulina se mantiene hasta por 24 horas. El inicio de acción de la insulina glargina subcutánea es algo más lento que el de la insulina humana NPH. Es una solución transparente ya que no contiene zinc en la fórmula. [7] [ se necesita mejor fuente ] La insulina biosimilar glargina-yfgn (Semglee) fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en julio de 2021, [8] y en la Unión Europea en marzo de 2018. [9]
La insulina NPH (protamina neutra Hagedorn) es una insulina de acción intermedia con absorción retardada después de la inyección subcutánea, que se utiliza como soporte de insulina basal en la diabetes tipo 1 y tipo 2. Las insulinas NPH son suspensiones que requieren agitación para su reconstitución antes de la inyección. Muchas personas informaron problemas cuando se les cambió a insulinas de acción intermedia en la década de 1980, utilizando formulaciones NPH de insulinas porcinas / bovinas . Posteriormente se desarrollaron e introdujeron en la práctica clínica análogos de insulina basal para lograr perfiles de absorción y eficacia clínica más predecibles. [10] [11] [12]
La secuencia de aminoácidos de las insulinas animales en diferentes mamíferos puede ser similar a la de la insulina humana (insulina humana INN); sin embargo, existe una viabilidad considerable dentro de las especies de vertebrados. [13] La insulina porcina tiene solo una variación de un aminoácido con respecto a la variedad humana, y la insulina bovina varía en tres aminoácidos. Ambos actúan sobre el receptor humano con aproximadamente la misma fuerza. La insulina bovina y la insulina porcina pueden considerarse como los primeros análogos de insulina utilizados clínicamente (de origen natural, producidos por extracción del páncreas animal), en un momento en que la insulina humana biosintética (insulina ADNr humano) no estaba disponible. Existen revisiones extensas sobre la estructura-relación de las insulinas naturales (relación filogénica en animales) y modificaciones estructurales. [14] Antes de la introducción de la insulina humana biosintética, la insulina derivada de tiburones se usaba ampliamente en Japón. La insulina procedente de algunas especies de peces también puede ser eficaz en humanos. Las insulinas no humanas han causado reacciones alérgicas en algunos pacientes relacionadas con el grado de purificación; rara vez se observa la formación de anticuerpos no neutralizantes con la insulina humana recombinante (ADNr de insulina humana), pero en algunos pacientes se puede producir alergia. Esto puede verse potenciado por los conservantes utilizados en las preparaciones de insulina o ocurrir como una reacción al conservante. La insulina biosintética (insulina ADNr humano) ha reemplazado en gran medida a la insulina animal.
Antes de que estuvieran disponibles los análogos biosintéticos recombinantes humanos , la insulina porcina se convertía químicamente en insulina humana. Se realizaron modificaciones químicas de las cadenas laterales de aminoácidos en el extremo N y/o en el extremo C para alterar las características ADME del análogo. Las insulinas semisintéticas se utilizaron clínicamente durante algún tiempo basándose en la modificación química de las insulinas animales; por ejemplo, Novo Nordisk convirtió enzimáticamente la insulina porcina en insulina "humana" semisintética eliminando el único aminoácido que varía de la variedad humana y añadiendo químicamente el aminoácido humano. .
La insulina normal no modificada es soluble a pH fisiológico. Se han creado análogos que tienen un punto isoeléctrico desplazado para que existan en un equilibrio de solubilidad en el que la mayor parte precipita pero se disuelve lentamente en el torrente sanguíneo y finalmente se excreta por los riñones. Estos análogos de insulina se utilizan para reemplazar el nivel basal de insulina y pueden ser eficaces durante un período de hasta 24 horas. Sin embargo, algunos análogos de la insulina, como la insulina detemir, se unen a la albúmina en lugar de a la grasa como las variedades anteriores de insulina, y los resultados del uso a largo plazo (p. ej., más de 10 años) actualmente no están disponibles, pero son necesarios para evaluar el beneficio clínico.
Las insulinas humanas y porcinas no modificadas tienden a formar complejos con el zinc en la sangre, formando hexámeros . La insulina en forma de hexámero no se unirá a sus receptores, por lo que el hexámero tiene que equilibrarse lentamente nuevamente en sus monómeros para que sea biológicamente útil. La insulina hexamérica administrada por vía subcutánea no está fácilmente disponible para el cuerpo cuando se necesita insulina en dosis mayores, como después de una comida (aunque esto es más una función de la insulina administrada por vía subcutánea, ya que la insulina administrada por vía intravenosa se distribuye rápidamente a los receptores celulares y, por lo tanto, , evita este problema). Las combinaciones de insulina con zinc se utilizan para la liberación lenta de insulina basal. Se requiere soporte de insulina basal durante todo el día, lo que representa aproximadamente el 50 % del requerimiento diario de insulina, [15] la cantidad de insulina necesaria a la hora de las comidas constituye el 50 % restante. Las insulinas no hexaméricas (insulinas monoméricas) se desarrollaron para actuar más rápido y reemplazar la inyección de insulina normal no modificada antes de una comida. Hay ejemplos filogenéticos de este tipo de insulinas monoméricas en animales. [dieciséis]
Todos los análogos de la insulina deben someterse a pruebas para determinar su carcinogenicidad , ya que la insulina interactúa con las vías del IGF , lo que puede provocar un crecimiento celular anormal y una tumorigénesis. Las modificaciones de la insulina siempre conllevan el riesgo de mejorar involuntariamente la señalización del IGF además de las propiedades farmacológicas deseadas. [17] Ha habido preocupación por la actividad mitogénica y el potencial carcinógeno de la glargina. [18] Se han realizado varios estudios epidemiológicos para abordar estas cuestiones. Se han publicado los resultados recientes del estudio Origin de 6,5 años con glargina. [19] [20]
Un metanálisis completado en 2007 y actualizado en 2020 de numerosos ensayos controlados aleatorios realizado por la Colaboración Cochrane internacional encontró que los efectos sobre la glucosa en sangre y la hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) eran comparables, el tratamiento con glargina y detemir resultó en menos casos de hipoglucemia cuando en comparación con la insulina NPH . [21] El tratamiento con detrimir también redujo la frecuencia de hipoglucemia grave. [21] Esta revisión observó limitaciones, como objetivos bajos de glucosa y HbA1c, que podrían limitar la aplicabilidad de estos hallazgos a la práctica clínica diaria. [21]
En 2007, el informe del Instituto alemán para la calidad y la rentabilidad en el sector sanitario (IQWiG) concluyó que actualmente "no hay pruebas" disponibles de la superioridad de los análogos de insulina de acción rápida sobre las insulinas humanas sintéticas en el tratamiento de pacientes adultos con Diabetes tipo 1. Muchos de los estudios revisados por IQWiG eran demasiado pequeños para ser considerados estadísticamente confiables y, quizás lo más significativo, ninguno de los estudios incluidos en su revisión generalizada fue cegado, la metodología estándar de oro para realizar investigaciones clínicas. Sin embargo, los términos de referencia de IQWiG ignoran explícitamente cualquier cuestión que no pueda comprobarse en estudios doble ciego, por ejemplo, una comparación de regímenes de tratamiento radicalmente diferentes. Algunos médicos en Alemania miran con escepticismo a IQWiG, considerándolo simplemente como un mecanismo para reducir costes. Pero la falta de cegamiento de los estudios aumenta el riesgo de sesgo en estos estudios. La razón por la que esto es importante es porque los pacientes, si saben que están usando un tipo diferente de insulina, podrían comportarse de manera diferente (como medir los niveles de glucosa en sangre con mayor frecuencia, por ejemplo), lo que genera sesgos en los resultados del estudio, lo que hace que los resultados no sean correctos. inaplicable a la población diabética en general. Numerosos estudios han concluido que cualquier aumento en las pruebas de los niveles de glucosa en sangre probablemente produzca mejoras en el control glucémico, lo que plantea dudas sobre si las mejoras observadas en los ensayos clínicos con análogos de insulina fueron el resultado de pruebas más frecuentes o se debieron al medicamento. sometidos a juicios. [ cita necesaria ]
En 2008, la Agencia Canadiense de Medicamentos y Tecnologías en Salud (CADTH) encontró, en su comparación de los efectos de los análogos de la insulina y la insulina humana biosintética, que los análogos de la insulina no mostraban diferencias clínicamente relevantes, tanto en términos de control glucémico como de efectos adversos. perfil de reacción. [22]
