Un agente antineoplásico alquilante es un agente alquilante utilizado en el tratamiento del cáncer que une un grupo alquilo (C n H 2 n+1 ) al ADN . [1]
El grupo alquilo está unido a la base de guanina del ADN, en el átomo de nitrógeno número 7 del anillo de purina . [ cita necesaria ]
Dado que las células cancerosas , en general, proliferan más rápido y con menos corrección de errores que las células sanas, las células cancerosas son más sensibles al daño del ADN, como la alquilación. Los agentes alquilantes se utilizan para tratar varios tipos de cáncer. Sin embargo, también son tóxicos para las células normales ( citotóxicos ), particularmente las células que se dividen con frecuencia , como las del tracto gastrointestinal, la médula ósea, los testículos y los ovarios, lo que puede provocar pérdida de fertilidad. La mayoría de los agentes alquilantes también son cancerígenos .
Antes de su uso en quimioterapia, los agentes alquilantes eran más conocidos por su uso como mostaza de azufre ("gas mostaza") y armas químicas relacionadas en la Primera Guerra Mundial . Las mostazas nitrogenadas fueron los primeros agentes alquilantes utilizados médicamente, así como las primeras quimioterapias modernas contra el cáncer. Goodman, Gilman y otros comenzaron a estudiar las mostazas nitrogenadas en Yale en 1942 y, tras las respuestas a veces dramáticas pero muy variables de los tumores experimentales en ratones al tratamiento, estos agentes se probaron por primera vez en humanos a finales de ese año. El uso de clorhidrato de metil bis (B-cloroetil) emina ( mecloretamina , mustina) y clorhidrato de tris (B-cloroetil) amina para el linfosarcoma de la enfermedad de Hodgkin, la leucemia y otras neoplasias malignas resultó en una disolución sorprendente pero temporal de las masas tumorales. Debido al secreto que rodea al programa de gas de guerra, estos resultados no se publicaron hasta 1946. [2] Estas publicaciones estimularon un rápido avance en el campo previamente inexistente de la quimioterapia contra el cáncer, y a lo largo del siglo se descubrió una gran cantidad de nuevos agentes alquilantes con efectos terapéuticos. siguientes dos décadas. [3]
Un mito común sostiene que Goodman y Gilman se vieron impulsados a estudiar las mostazas nitrogenadas como un tratamiento potencial para el cáncer luego de un incidente ocurrido en 1943 en Bari, Italia , donde los sobrevivientes expuestos al gas mostaza se volvieron leucopénicos . De hecho, los ensayos en animales y humanos habían comenzado el año anterior, Gilman no hace mención de tal episodio en su relato de los primeros ensayos con mostazas nitrogenadas, [4] y los efectos supresores de la médula ósea del gas mostaza se conocían desde hace poco tiempo. de la Primera Guerra Mundial. [3]
Algunos agentes alquilantes son activos en las condiciones presentes en las células; y el mismo mecanismo que los vuelve tóxicos permite que se utilicen como fármacos anticancerígenos. Detienen el crecimiento tumoral entrecruzando nucleobases de guanina en hebras de doble hélice de ADN , atacando directamente al ADN. Esto hace que los hilos no puedan desenrollarse y separarse. Como esto es necesario para la replicación del ADN, las células ya no pueden dividirse. Estos fármacos actúan de forma inespecífica. Los agentes alquilantes electrófilos, como las mostazas nitrogenadas, los metanosulfonatos y los cisplatinos, tienden a actuar de esta manera para producir una variedad de productos de daño al ADN, como la monoalquilación y la dialquilación, los entrecruzamientos entre cadenas y dentro de ellas y los entrecruzamientos entre ADN y proteínas. [5]
Algunas de las sustancias requieren conversión en sustancias activas in vivo (p. ej., ciclofosfamida ).
La ciclofosfamida es una de las sustancias inmunosupresoras más potentes. En pequeñas dosis, es muy eficaz en el tratamiento del lupus eritematoso sistémico , la anemia hemolítica autoinmune , la granulomatosis con poliangeítis y otras enfermedades autoinmunes . Las dosis altas causan pancitopenia y cistitis hemorrágica .
Los agentes dialquilantes pueden reaccionar con dos residuos diferentes de 7-N-guanina y, si se encuentran en diferentes hebras de ADN, el resultado es un entrecruzamiento de las hebras de ADN, lo que impide que la doble hélice del ADN se desenrolle. Si los dos residuos de guanina están en la misma cadena, el resultado se llama unión de lapa de la molécula del fármaco al ADN. El busulfán es un ejemplo de agente dialquilante: es el diéster metanosulfonato del 1,4-butanodiol . El metanosulfonato se puede eliminar como grupo saliente . Ambos extremos de la molécula pueden ser atacados por bases de ADN , produciendo un entrecruzamiento de butileno entre dos bases diferentes.
Los agentes monoalquilantes pueden reaccionar sólo con un 7-N de guanina.
La unión de lapa y la monoalquilación no impiden la separación de las dos hebras de ADN de la doble hélice, pero sí impiden que las enzimas vitales procesadoras de ADN accedan al ADN. El resultado final es la inhibición del crecimiento celular o la estimulación de la apoptosis , el suicidio celular.
En el Sistema de Clasificación Química Terapéutica Anatómica , los agentes alquilantes se clasifican en L01A .
Muchos de los agentes se conocen como "agentes alquilantes clásicos". Estos incluyen verdaderos grupos alquilo y se conocen desde hace más tiempo que algunos de los otros agentes alquilantes. Los ejemplos incluyen melfalán y clorambucilo . [6]
Los siguientes tres grupos casi siempre se consideran "clásicos".
Los fármacos quimioterapéuticos a base de platino (denominados análogos del platino) actúan de manera similar. Estos agentes no tienen un grupo alquilo , pero aún así dañan el ADN. [8] Se coordinan permanentemente con el ADN para interferir con la reparación del ADN, por lo que a veces se los describe como "similares a los alquilantes".
Estos agentes también se unen al N7 de la guanina.
Ciertos agentes alquilantes a veces se describen como "no clásicos". No existe un consenso perfecto sobre qué elementos se incluyen en esta categoría, pero, en general, incluyen:
Los agentes antineoplásicos alquilantes tienen limitaciones. Se ha descubierto que su funcionalidad es limitada en presencia de la enzima reparadora del ADN O-6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT). El mecanismo de reparación del ADN celular, MGMT, inhibe la reticulación del ADN bicatenario mediante agentes alquilantes. Si la región promotora de MGMT está metilada, las células ya no producen MGMT y, por lo tanto, responden mejor a los agentes alquilantes. La metilación del promotor MGMT en gliomas es un predictor útil de la capacidad de respuesta de los tumores a los agentes alquilantes. [15]