La clormetina ( INN , BAN ), también conocida como mecloretamina ( USAN , USP ), mustina , HN2 y (en los estados postsoviéticos ) embikhin (эмбихин), es una mostaza nitrogenada que se vende bajo la marca Mustargen, entre otras. Es el prototipo de los agentes alquilantes , un grupo de fármacos quimioterapéuticos anticancerígenos . Funciona uniéndose al ADN, entrecruzando dos hebras y previniendo la duplicación celular. Se une al nitrógeno N7 en la base guanina del ADN . Como el producto químico es un agente ampollante , su uso está fuertemente restringido dentro de la Convención sobre Armas Químicas, donde está clasificado como una sustancia de la Lista 1 .
La mecloretamina pertenece al grupo de agentes alquilantes de mostaza nitrogenada . [4] [5] [6]
Se ha derivatizado en el análogo de estrógeno fosfato de estramustina , utilizado para tratar el cáncer de próstata . También se puede utilizar en la guerra química, donde tiene el nombre en clave HN2 . Esta sustancia química es una forma de gas mostaza nitrógeno y un poderoso vesicante . Históricamente, algunos usos de la mecloretamina han incluido neoplasias linfoides como la enfermedad de Hodgkin, linfosarcoma, leucemia mielocítica crónica, policitemia vera y carcinoma broncogénico [7]. La mecloretamina a menudo se administra por vía intravenosa, [8] pero cuando se combina en una formulación tópica también puede administrarse utilizado para tratar enfermedades de la piel. Se han realizado estudios que demuestran que la administración tópica de mecloretamina tiene eficacia en el linfoma cutáneo de células T de tipo micosis fungoide. [9] [10] [11]
Otro uso de la clormetina es en la síntesis de petidina (meperidina). [12]
La mecloretamina es un medicamento altamente tóxico, especialmente para mujeres embarazadas, en período de lactancia o en edad fértil. [13] [14] En niveles suficientemente altos, la exposición puede ser fatal. [6]
Los efectos adversos de la mecloretamina dependen de la formulación. [15] Cuando se utiliza en la guerra química, puede causar inmunosupresión y daños a las membranas mucosas de los ojos, la piel y el tracto respiratorio. Las membranas mucosas y la piel húmeda o dañada se ven más afectadas por la exposición al HN-2. Aunque los síntomas de la exposición generalmente se retrasan, el daño que causa en el ADN ocurre muy rápidamente. Las exposiciones más graves hacen que los síntomas se desarrollen antes. Los síntomas oculares se desarrollan primero, en las primeras 1 a 2 horas (exposición grave) o de 3 a 12 horas (exposición leve a moderada), seguidos de los síntomas de las vías respiratorias (2 a 6/12 a 24 horas) y de la piel (6 a 48 horas). El clima cálido y húmedo acorta el período de latencia (libre de síntomas). [6]
Los síntomas de la exposición tóxica al HN-2 varían según la ruta de exposición. La exposición de los ojos causa lagrimeo (producción de lágrimas), ardor, irritación, picazón, sensación de arenilla o sequedad, blefaroespasmo (espasmos del párpado) y miosis (pupilas puntiformes). Los casos más graves provocan edema (hinchazón por acumulación de líquido) en los párpados, fotofobia (sensibilidad extrema a la luz), dolor intenso, ulceración corneal y ceguera. [6]
La inhalación de clormetina daña las vías respiratorias superiores e inferiores de forma secuencial, y las exposiciones más graves causan daños más rápidos que afectan las partes inferiores del tracto respiratorio. Los primeros síntomas incluyen rinorrea (secreción nasal), epistaxis (sangrado nasal), voz apagada, estornudos, tos perruna y disnea (en fumadores y asmáticos). Los síntomas posteriores incluyen dolor en la nariz/senos nasales e inflamación de las vías respiratorias. En casos graves, puede haber necrosis epitelial en todo el tracto respiratorio, provocando la formación de pseudomembranas, que pueden obstruir las vías respiratorias. Puede desarrollarse neumonía y resultar fatal. [6]
La exposición cutánea causa principalmente eritema (enrojecimiento) y vesículas (ampollas) al principio, pero la absorción a través de la piel causa toxicidad sistémica. En los casos en los que más del 25% de la piel está afectada, es probable que se haya producido una exposición mortal. [6]
Aunque la ingestión es poco común, si se ingiere mecloretamina causa quemaduras químicas graves en el tracto gastrointestinal y náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y hemorragia concomitantes. [6]
Los efectos a largo plazo de la exposición aguda o crónica a la clormetina son causados por daños al sistema inmunológico . Los recuentos de glóbulos blancos disminuyen, lo que aumenta el riesgo de infección, y los recuentos de glóbulos rojos y plaquetas también pueden disminuir debido al daño de la médula ósea . La exposición puede provocar infecciones oculares crónicas, pero la ceguera es temporal. Los efectos a largo plazo sobre el sistema respiratorio incluyen anosmia (incapacidad para oler), ageusia (incapacidad para saborear), inflamación, infecciones crónicas, fibrosis y cáncer. La piel que ha sido dañada por HN2 puede cambiar su pigmentación o quedar cicatrizada y eventualmente puede desarrollar cáncer. [6]
El efecto de los agentes vesicantes (ampollas) en forma de gas mostaza (mostaza de azufre, sulfuro de bis(2-cloroetilo)) sobre la médula ósea y los glóbulos blancos se conocía desde la Primera Guerra Mundial. [16] En 1935 varias líneas de investigación química y biológica arrojaron resultados que serían explorados tras el inicio de la Segunda Guerra Mundial. Se descubrió la acción vesicante de una familia de sustancias químicas relacionadas con las mostazas de azufre, pero con nitrógeno en sustitución del azufre: nacieron las "mostazas de nitrógeno". [17] La clormetina de mostaza nitrogenada (mecloretamina) se sintetizó por primera vez. [18] Y por primera vez se investigó la acción de la mostaza sulfurada sobre tumores en animales de laboratorio. [19]
Después de la entrada de Estados Unidos en la Segunda Guerra Mundial, las mostazas nitrogenadas fueron candidatos a agentes de guerra química y la Oficina de Investigación y Desarrollo Científico ( OSRD ) inició sus investigaciones . La OSRD otorgó contratos para estudiarlos en dos universidades: la Universidad de Yale y la Universidad de Chicago. Inspirados quizás por la investigación preliminar de 1935, ambos grupos de forma independiente pensaron en probar si existía una toxicidad diferencial médicamente útil entre animales y tumores animales. [20] Los farmacólogos de Yale Louis Goodman y Alfred Gilman fueron los primeros en realizar un ensayo clínico, el 27 de agosto de 1942, utilizando el agente HN3 (tris(2-cloroetil)amina) en un paciente conocido como JD [21] [22] [23]
El año siguiente, el grupo de Chicago, dirigido por Leon O. Jacobson, realizó ensayos con HN2 (clormetina), que fue el único agente de este grupo que tuvo un uso clínico final. El secreto de la guerra impidió que se publicara este trabajo innovador sobre quimioterapia, pero los artículos se publicaron una vez que terminó el secreto de la guerra, en 1946. [24]
La clormetina es combustible y se vuelve explosiva en condiciones extremas. Puede reaccionar con metales para formar hidrógeno gaseoso. [6]
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