El síndrome de Werner (WS) o síndrome de Werner , también conocido como " progeria del adulto ", [1] es un trastorno autosómico recesivo poco común [2] que se caracteriza por la aparición de envejecimiento prematuro . [3]
El síndrome de Werner recibe su nombre del científico alemán Otto Werner . [4] Identificó el síndrome en cuatro hermanos a los que se les observó envejecimiento prematuro, que exploró como tema de su disertación de 1904. [5]
Tiene una tasa de incidencia global de menos de 1 en 100.000 nacidos vivos [6] (aunque la incidencia en Japón y Cerdeña es mayor, afectando a 1 en 20.000–40.000 y 1 en 50.000, respectivamente). [7] [8] Se habían notificado 1.300 casos en 2006. [9] Los individuos afectados suelen crecer y desarrollarse normalmente hasta la pubertad; la edad media de diagnóstico es de veinticuatro años, a menudo se realiza cuando no se observa el estirón de la adolescencia . [10] La persona más joven diagnosticada tenía seis años. [11] La mediana y la media de edad de muerte son 47-48 y 54 años, respectivamente. [12] Las principales causas de muerte son las enfermedades cardiovasculares y el cáncer. [9] [10]
Los pacientes con síndrome de Werner presentan retraso del crecimiento, baja estatura, encanecimiento prematuro del cabello, alopecia (pérdida de cabello), arrugas , envejecimiento prematuro de la cara con narices picudas , atrofia de la piel (desgaste) con lesiones similares a la esclerodermia , lipodistrofia (pérdida de tejido graso), deposición anormal de grasa que conduce a piernas y brazos delgados y ulceraciones graves alrededor del tendón de Aquiles y los maléolos (alrededor de los tobillos). Otros síntomas incluyen cambio en la voz (débil, ronca, aguda), atrofia de las gónadas que conduce a una reducción de la fertilidad , cataratas bilaterales (opacidad del cristalino), arteriosclerosis prematura (engrosamiento y pérdida de elasticidad de las arterias), calcinosis (depósitos de calcio en los vasos sanguíneos), aterosclerosis (bloqueo de los vasos sanguíneos), diabetes tipo 2 , osteoporosis (pérdida de masa ósea), telangiectasia y neoplasias malignas . [6] [9] La prevalencia de cánceres raros, como los meningiomas , aumenta en personas con síndrome de Werner. [13]
Los cambios en la transcripción genética que se encuentran en las células del síndrome de Williams son sorprendentemente similares a los observados en el envejecimiento normal. [14] A nivel de la expresión genética, la deficiencia de la proteína WRN provoca cambios en el patrón de expresión genética que se parecen notablemente a los de la vejez normal. [15]
La mutación del gen WRN que causa el síndrome de Werner es autosómica recesiva, lo que significa que las personas afectadas deben heredar una copia del gen de cada uno de sus padres. Los pacientes presentan un envejecimiento prematuro y rápido que comienza en la edad adulta joven, generalmente a principios de los veinte años. [16] El diagnóstico se basa en seis síntomas cardinales: encanecimiento prematuro del cabello o pérdida del cabello, presencia de cataratas bilaterales, piel atrofiada o tirante, calcificación de los tejidos blandos, rasgos faciales marcados y una voz anormal y aguda. [17] Los pacientes generalmente tienen baja estatura debido a la ausencia del estirón de la adolescencia. Los pacientes también presentan una disminución de la fertilidad. [18] El síntoma más común de los seis es el encanecimiento prematuro y la pérdida del cabello. Este también es generalmente el síntoma observado más temprano, y la pérdida del cabello ocurre primero en el cuero cabelludo y las cejas. [18]
Los pacientes con síndrome de Werner suelen tener la piel brillante y tirante, y también puede estar fina o endurecida. [16] [18] Esto se debe a la atrofia del tejido subcutáneo y a la fibrosis dérmica. [18] Con el tiempo, los rasgos faciales característicos pueden hacerse más evidentes debido a estas afecciones cutáneas. Otras afecciones cutáneas asociadas incluyen úlceras, [18] que son muy difíciles de tratar en los pacientes con síndrome de Werner y son causadas en parte por la disminución del potencial de replicación de las células cutáneas. [19]
Las cataratas de WS son claramente diferentes de las del envejecimiento normal. Están asociadas con problemas en la corteza posterior del cristalino y en las regiones subcapsulares. Estas cataratas generalmente se pueden tratar con cirugía de cataratas , que debería restaurar la visión normal. [18]
Los síntomas se hacen evidentes al final de la adolescencia y al principio de los veinte años y continúan progresando. La mayoría de los pacientes viven hasta aproximadamente los cincuenta años. Las causas más comunes de muerte son las enfermedades asociadas y las complicaciones, especialmente la aterosclerosis y el cáncer. [16]
Los pacientes con síndrome de Werner tienen un mayor riesgo de sufrir otras enfermedades, muchas de ellas asociadas con el envejecimiento. La aterosclerosis , el engrosamiento de las paredes arteriales debido a la acumulación de colesterol, es una complicación común. [17] Mientras que la aterosclerosis normal generalmente afecta a las arterias principales, las arteriolas más pequeñas tienen más probabilidades de verse afectadas. [20] Es posible que se asocien trastornos del sistema nervioso. La atrofia cerebral está presente en el 40% de los pacientes. [19] [17] La osteoporosis , la pérdida de densidad mineral ósea común en mujeres posmenopáusicas, es otro síntoma común. En contraste con la población normal, la tasa de osteoporosis es especialmente alta para los pacientes masculinos. [19] La diabetes mellitus es otro acompañamiento común. [17] Las úlceras cutáneas ocurren en aproximadamente el 75% de los pacientes y pueden ser difíciles de tratar. Si las úlceras cutáneas se infectan gravemente o desarrollan gangrena , a menudo requieren amputación . A diferencia de la mayoría de las otras enfermedades y complicaciones relacionadas, estas úlceras no están asociadas con el envejecimiento normal. [19]
Los pacientes también tienen un mayor riesgo de cáncer, especialmente melanoma maligno . [19] Los sarcomas de tejidos blandos son los tipos de cáncer más comunes. [18] Otros tipos de cáncer de piel, otros cánceres epiteliales como cánceres de tiroides y hígado , MDS ( síndrome mielodisplásico ) y MFH ( histiocitoma fibroso maligno ) también son frecuentes entre. [19] Las mutaciones en el gen WRN , especialmente polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), están asociadas con muchos de los cánceres y otras enfermedades asociadas. Los SNP de WRN se correlacionan con cánceres como sarcomas y linfomas no Hodgkin, así como diabetes y problemas cardiovasculares, incluida la aterosclerosis. [21]
Aproximadamente el 90% de las personas que presentan el síndrome de Werner tienen alguna de una variedad de mutaciones en el gen, WRN , el único gen actualmente atribuido a causar el síndrome de Werner. [11] [12] WRN , que se encuentra en el cromosoma 8 en humanos, [22] codifica la proteína WRNp, una proteína de 1432 aminoácidos con un dominio central que se asemeja a los miembros de las helicasas RecQ . Las helicasas RecQ son un tipo especial de helicasa que funciona en momentos únicos durante la reparación del ADN de roturas de doble cadena, que son una forma de daño del ADN que resulta en una rotura de ambas cadenas de ADN. Por lo tanto, las helicasas RecQ son importantes para mantener la estabilidad del ADN, y la pérdida de la función de estas helicasas tiene implicaciones importantes en el desarrollo del síndrome de Werner. [23] Además del dominio central, hay tres dominios de exonucleasa en el extremo N y un dominio C-terminal de helicasa y ribonucleasa D (HRDC) en el extremo C. [24]
Cuando funciona normalmente, el gen WRN y su proteína asociada (WRNp) son importantes para mantener la estabilidad del genoma. [20] WRNp es activo en el desenrollado del ADN, un paso necesario en la reparación del ADN y la replicación del ADN . [3] [7] Específicamente, tiene un papel importante en la respuesta a disfunciones de replicación, particularmente roturas de doble cadena y maquinaria de replicación estancada. [20] WRNp puede reactivar la replicación al prevenir que ocurran procesos de recombinación no deseados o al promover la recombinación, dependiendo del tipo de daño del ADN. Además, WRNp interactúa físicamente con o se une a varias otras proteínas que están involucradas en el procesamiento del ADN. [25] Por ejemplo, cuando WRNp se une a RPA, se estimula su actividad helicasa. WRNp también interactúa físicamente con p53 , un gen supresor de tumores que detiene la formación de tumores y la progresión de cánceres, [26] que inhibe la actividad exonucleasa de WRNp. [27] Dado que la función de WRNp depende del ADN, solo es funcional cuando se localiza en el núcleo. [ cita requerida ]
El hallazgo de que la proteína WRN interactúa con DNA-PKcs y el complejo proteico Ku , combinado con evidencia de que las células deficientes en WRN producen deleciones extensas en los sitios de unión de extremos de ADN no homólogos, sugiere un papel para la proteína WRN en el proceso de reparación del ADN de unión de extremos no homólogos (NHEJ). [28] La proteína WRN también interactúa físicamente con el factor NHEJ principal X4L4 ( complejo XRCC4 - ADN ligasa 4 ). [29] X4L4 estimula la actividad de la exonucleasa WRN que probablemente facilita el procesamiento de los extremos del ADN antes de la ligadura final por X4L4. [29]
La proteína WRN parece desempeñar un papel en la resolución de estructuras intermedias de recombinación durante la reparación recombinatoria homóloga (HRR) de roturas de doble cadena de ADN. [28]
La proteína WRN participa en un complejo con las proteínas RAD51 , RAD54, RAD54B y ATR para llevar a cabo el paso de recombinación durante la reparación de enlaces cruzados de ADN entre cadenas . [30]
Se presentó evidencia de que la proteína WRN desempeña un papel directo en la reparación del daño del ADN inducido por la metilación . Este proceso probablemente involucra las actividades de helicasa y exonucleasa de la proteína WRN que operan junto con la ADN polimerasa beta en la reparación por escisión de la base de parche largo . [31]
Las mutaciones que causan el síndrome de Werner ocurren en las regiones del gen que codifican la proteína, y no en regiones no codificantes. [32] Hay 35 mutaciones diferentes conocidas de WRN , que corresponden a codones de terminación , inserciones o deleciones que resultan en una mutación por cambio de marco . [27] Estas mutaciones pueden tener una variedad de efectos. Pueden disminuir la estabilidad del ARN mensajero transcrito (ARNm), lo que aumenta la velocidad a la que se degradan. Con menos ARNm, hay menos disponible para ser traducido a la proteína WRNp. Las mutaciones también pueden conducir al truncamiento (acortamiento) de la proteína WRNp, lo que lleva a la pérdida de su secuencia de señal de localización nuclear , por lo que ya no se transporta al núcleo donde interactúa con el ADN. Esto conduce a una reducción en la reparación del ADN. [32] Además, las proteínas mutadas tienen más probabilidades de degradarse que las WRNp normales. [7] Además de causar defectos en la reparación del ADN, su asociación aberrante con p53 regula a la baja la función de p53, lo que conduce a una reducción de la apoptosis dependiente de p53 y aumenta la supervivencia de estas células disfuncionales. [33] Las células de los individuos afectados también tienen una esperanza de vida reducida en cultivo , [34] tienen más roturas y translocaciones cromosómicas [35] y tienen deleciones extensas. [36]
Los pacientes con síndrome de Werner pierden la actividad de la helicasa RecQ en la proteína WRN debido a la pérdida de su región C-terminal, pero el mecanismo por el cual esto sucede no está claro. La pérdida de la actividad de la helicasa puede tener consecuencias de largo alcance en términos de estabilidad celular y mutación. Un ejemplo de estas consecuencias involucra a los telómeros . Se cree que la actividad de la helicasa WRN es importante no solo para la reparación y recombinación del ADN, sino también para mantener la longitud y estabilidad de los telómeros. Por lo tanto, la helicasa WRN es importante para prevenir la pérdida catastrófica de telómeros durante la replicación del ADN. [37] En una célula normal, los telómeros (los extremos de los cromosomas) experimentan un acortamiento repetido durante el ciclo celular , lo que puede evitar que la célula se divida y se multiplique. Este evento puede ser contrarrestado por la telomerasa , una enzima que extiende los extremos de los cromosomas copiando los telómeros y sintetizando un extremo idéntico, pero nuevo, que puede agregarse al cromosoma existente. [38] Sin embargo, los pacientes con síndrome de Werner a menudo presentan un acortamiento acelerado de los telómeros, lo que indica que puede haber una conexión entre la pérdida de la actividad de la helicasa de WRN y la inestabilidad de los telómeros y las células. Si bien la evidencia muestra que la disfunción de los telómeros es consistente con el envejecimiento prematuro en el síndrome de Werner, aún está por determinar si es la causa real de la inestabilidad genómica observada en las células y la alta tasa de cáncer en los pacientes con síndrome de Werner. [37]
Sin la proteína WRN, las vías entrelazadas de reparación del ADN y mantenimiento de los telómeros no pueden suprimir el cáncer y los síntomas de envejecimiento que se observan en los pacientes con síndrome de Werner. Eventos como el acortamiento rápido de los telómeros hacen que las células del síndrome de Werner muestren respuestas bajas al estrés celular general. Además de la disfunción de los telómeros, la sobreexpresión de oncogenes y la oxidación pueden inducir este tipo de respuesta. El alto estrés causa un efecto sinérgico, donde las células del síndrome de Werner se vuelven aún más sensibles a los agentes que aumentan el estrés celular y a los agentes que dañan el ADN. Como resultado, las células del síndrome de Werner muestran una reducción drástica en la vida útil replicativa y entran en una etapa de envejecimiento prematuramente. La acumulación de estas células dañadas debido al acortamiento de los telómeros durante muchos años puede ser un indicio de por qué los síntomas del síndrome de Werner solo aparecen después de que un individuo tiene alrededor de veinte años. [39]
Se descubrió que la proteína WRN tiene un papel específico en la prevención o reparación de daños en el ADN resultantes del estrés oxidativo crónico , particularmente en células de replicación lenta. [40] Este hallazgo sugirió que WRN puede ser importante para abordar el daño oxidativo del ADN que subyace al envejecimiento normal [40] (ver teoría del daño del ADN del envejecimiento ).
Todavía no se ha descubierto una cura para el síndrome de Werner. Suele tratarse controlando las enfermedades asociadas y aliviando los síntomas para mejorar la calidad de vida. Las úlceras cutáneas que acompañan al síndrome de Werner pueden tratarse de varias formas, según su gravedad. Se pueden utilizar tratamientos tópicos para úlceras menores, pero no son eficaces para prevenir la aparición de nuevas úlceras. En los casos más graves, puede ser necesaria una intervención quirúrgica para implantar un injerto de piel o amputar una extremidad si es necesario. Las enfermedades que suelen asociarse al síndrome de Werner, como la diabetes y el cáncer, se tratan en general de la misma forma que se trataría a una persona que no lo padece. Un cambio en la dieta y el ejercicio pueden ayudar a prevenir y controlar la arteriosclerosis, y las pruebas de detección del cáncer periódicas pueden permitir la detección temprana del cáncer. [41]
Hay evidencia que sugiere que el fármaco antiinflamatorio supresor de citocinas SB203580 puede ser una posible opción terapéutica para pacientes con síndrome de Werner. Este fármaco se dirige a la vía de señalización p38 , que puede activarse como resultado de la inestabilidad genómica y el estancamiento de las horquillas de replicación que son mutaciones características del síndrome de Werner. Esta activación de p38 puede desempeñar un papel en la aparición del envejecimiento prematuro de las células, el envejecimiento de la piel, las cataratas y el encanecimiento del cabello. La vía p38 también se ha implicado en la respuesta inflamatoria que causa aterosclerosis, diabetes y osteoporosis, todas ellas asociadas con el síndrome de Werner. Este fármaco ha demostrado revertir las características envejecidas de las células jóvenes del síndrome de Werner a las observadas en células jóvenes normales y mejorar la vida útil de las células del síndrome de Werner in vitro . SB203580 está en las etapas de ensayo clínico y aún no se han visto los mismos resultados in vivo . [42]
En 2010, se descubrió que la suplementación con vitamina C revertía el envejecimiento prematuro y varias disfunciones tisulares en un modelo de ratón modificado genéticamente de la enfermedad. La suplementación con vitamina C también pareció normalizar varios marcadores moleculares relacionados con la edad, como los niveles aumentados del factor de transcripción NF-κB . Además, disminuye la actividad de los genes activados en el síndrome de Werner humano y aumenta la actividad de los genes involucrados en la reparación tisular. Se sospecha que la suplementación con vitamina C es beneficiosa en el tratamiento del síndrome de Werner humano, aunque no hubo evidencia de actividad antienvejecimiento en ratones no mutantes. [43] En general, los tratamientos están disponibles solo para los síntomas o complicaciones y no para la enfermedad en sí. [44]
Otto Werner fue el primero en observar el síndrome de Werner en 1904 como parte de su investigación de tesis. Como oftalmólogo alemán , Werner describió varias características similares a la progeria y cataratas juveniles en muchos de sus pacientes. Notó estos síntomas particularmente en una familia con cuatro hijos consecutivos que mostraron las características del síndrome aproximadamente a la misma edad. Supuso que la causa era genética, aunque la mayor parte de su evidencia era clínica. Entre 1934 y 1941, dos internistas de Nueva York, Oppenheimer y Kugel, acuñaron el término "síndrome de Werner", lo que encendió una ola de interés e investigación sobre la enfermedad. [19] Durante ese tiempo, Agatson y Gartner sugirieron un posible vínculo entre el síndrome de Werner y el cáncer. Sin embargo, no fue hasta 1966 que hubo un consenso general sobre el modo autosómico recesivo de herencia para el síndrome. En 1981, los genetistas habían localizado el gen WRN en el cromosoma 8, lo que llevó a su clonación en 1996. Esta clonación del WRN fue significativa porque reveló que la proteína WRN predicha estaba hecha de una familia de helicasas de ADN . [19] Antes de 1996, se pensaba que el síndrome de Werner era un modelo de envejecimiento acelerado. Desde el descubrimiento del gen, ha quedado claro que el envejecimiento prematuro que se muestra en el síndrome de Werner no es lo mismo, a nivel celular, que el envejecimiento normal. El papel del WRN en la reparación del ADN y sus actividades de exonucleasa y helicasa han sido objeto de muchos estudios en los últimos años. [20]
Desde el descubrimiento inicial en 1904, se han registrado varios casos más del síndrome de Werner. Muchos de estos casos han ocurrido en Japón, donde un efecto fundador ha causado una tasa de incidencia más alta que en otras poblaciones. [ cita requerida ] La tasa de incidencia del síndrome de Werner en Japón es de aproximadamente 1 caso por cada 100 mil personas (1:100.000), un gran contraste con la tasa de incidencia para el resto del mundo, que está entre 1:1.000.000 y 1:10.000.000. Un efecto fundador también es evidente en Cerdeña, donde se han registrado 18 casos de síndrome de Werner. [17]
En la franquicia Metal Gear , varios personajes sufren visualmente los efectos del síndrome de Werner. El primer personaje es Solid Snake , que sufre de un envejecimiento acelerado a pesar de ser un hombre joven. Cuando tiene 40 años, parece tener 70. Se revela que esto es el efecto secundario de ser un "bebé probeta" genéticamente modificado, específicamente creado para ser un clon de Big Boss (Metal Gear) . El código genético de Solid Snake fue modificado deliberadamente para hacerlo envejecer rápidamente y morir prematuramente, para garantizar que no pudiera volverse rebelde contra un poderoso gobierno de la Sombra (teoría de la conspiración) llamado "Los Patriotas". El material genético de Big Boss también se utilizó para crear otros dos niños, llamados Liquid Snake y Solidus Snake. Liquid Snake es el principal antagonista de la entrada de 1998 en la franquicia, Metal Gear Solid (videojuego de 1998) . Aunque no sufre visualmente los efectos del síndrome de Werner, se le inyecta un virus transmitido por nanomáquinas llamado "FOXDIE" que, durante un período de tiempo lo suficientemente largo, provocará un envejecimiento rápido y una muerte prematura en la víctima. Sin embargo, FOXDIE hace que Liquid Snake sufra un ataque cardíaco fatal antes de que pueda vivir lo suficiente como para ver los efectos aparentes del síndrome de Werner. Solidus Snake, a quien nunca se le inyectó FOXDIE, envejece de forma natural y aparece como un hombre de mediana edad en su única aparición en la secuela Metal Gear Solid 2: Sons of Liberty . [ cita requerida ]
{{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactivo a partir de noviembre de 2024 ( enlace )Este artículo incorpora texto de dominio público de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.