La proteína de señalización agouti es una proteína que en los humanos está codificada por el gen ASIP . [5] [6] Es responsable de la distribución del pigmento de melanina en los mamíferos. [7] [8] Agouti interactúa con el receptor de melanocortina 1 para determinar si el melanocito (célula pigmentaria) produce feomelanina (un pigmento de rojo a amarillo) o eumelanina (un pigmento de marrón a negro). [9] Esta interacción es responsable de crear bandas claras y oscuras distintas en el pelo de animales como el agutí , que da nombre al gen. En otras especies como los caballos , la señalización agutí se encarga de determinar qué partes del cuerpo serán rojas o negras. Los ratones con agutí de tipo salvaje serán de color marrón grisáceo , y cada pelo será en parte amarillo y en parte negro. Las mutaciones de pérdida de función en ratones y otras especies causan una coloración negra del pelaje, mientras que las mutaciones que causan expresión en todo el cuerpo en ratones causan un pelaje amarillo y obesidad. [10]
La proteína de señalización agutí (ASIP) es un antagonista competitivo de la hormona estimulante de los melanocitos alfa (α-MSH) para unirse a las proteínas del receptor de melanocortina 1 (MC1R) . La activación por α-MSH provoca la producción de eumelanina más oscura, mientras que la activación por ASIP provoca la producción de feomelanina más roja. [11] Esto significa que cuando y mientras se expresa el agutí , la parte del cabello que está creciendo saldrá amarilla en lugar de negra.
En ratones, el gen agutí codifica una molécula de señalización paracrina que hace que los melanocitos del folículo piloso sinteticen el pigmento amarillo feomelanina en lugar del pigmento negro o marrón eumelanina . Los efectos pleiotrópicos de la expresión constitutiva del gen del ratón incluyen obesidad de inicio en la edad adulta , mayor susceptibilidad a tumores e infertilidad prematura. Este gen es muy similar al gen del ratón y codifica una proteína secretada que puede (1) afectar la calidad de la pigmentación del cabello , (2) actuar como un agonista inverso de la hormona estimulante de los melanocitos alfa , (3) desempeñar un papel en el sistema neuroendocrino. aspectos de la acción de la melanocortina y (4) tienen un papel funcional en la regulación del metabolismo de los lípidos en los adipocitos . [12]
En ratones, el alelo agutí de tipo salvaje (A) presenta un fenotipo gris; sin embargo, se han identificado muchas variantes alélicas mediante análisis genéticos, que dan como resultado una amplia gama de fenotipos distintos del pelaje gris típico. [13] Las variantes alélicas más estudiadas son la mutación amarilla letal (A y ) y la mutación amarilla viable (A vy ), que son causadas por la expresión ectópica de agutí . [13] Estas mutaciones también están asociadas con el síndrome de obesidad amarilla , que se caracteriza por obesidad de aparición temprana , hiperinsulinemia y tumorigénesis . [13] [14] El locus del gen agouti murino se encuentra en el cromosoma 2 y codifica una proteína de 131 aminoácidos. Esta proteína señala la distribución de los pigmentos de melanina en los melanocitos epiteliales ubicados en la base de los folículos pilosos, siendo la expresión más sensible en el vello ventral que en el dorsal. [15] [16] El agutí no se secreta directamente en los melanocitos, ya que funciona como factor paracrino en las células de las papilas dérmicas para inhibir la liberación de melanocortina . [17] La melanocortina actúa sobre los melanocitos foliculares para aumentar la producción de eumelanina , un pigmento de melanina responsable del cabello castaño y negro. Cuando se expresa agutí , domina la producción de feomelanina , un pigmento de melanina que produce cabello de color amarillo o rojo. [18]
El péptido de señalización agouti adopta un motivo de nudo de cistina inhibidor . [19] Junto con el péptido homólogo relacionado con Agouti , estas son las únicas proteínas de mamíferos conocidas que adoptan este pliegue. El péptido consta de 131 aminoácidos. [20]
La mutación amarilla letal (A y ) fue la primera mutación embrionaria caracterizada en ratones, ya que los ratones amarillos letales homocigotos (A y /A y ) mueren temprano en el desarrollo, debido a un error en la diferenciación del trofectodermo . [15] Los homocigotos amarillos letales son raros hoy en día, mientras que los heterocigotos amarillos letales y amarillos viables (A y /a y A vy /a) siguen siendo más comunes. En ratones de tipo salvaje, el agutí solo se expresa en la piel durante el crecimiento del cabello, pero estas mutaciones amarillas dominantes hacen que también se exprese en otros tejidos . [10] Esta expresión ectópica del gen agouti está asociada con el síndrome de obesidad amarilla , caracterizado por obesidad de aparición temprana , hiperinsulinemia y tumorigénesis . [15]
La mutación letal amarilla ( Ay ) se debe a una deleción aguas arriba en el sitio de inicio de la transcripción agutí . Esta deleción hace que se pierda la secuencia genómica del agutí , excepto el promotor y el primer exón no codificante de Raly , un gen expresado de forma ubicua en los mamíferos. [16] Los exones codificantes de agouti se colocan bajo el control del promotor Raly , iniciando la expresión ubicua de agouti , aumentando la producción de feomelanina sobre eumelanina y dando como resultado el desarrollo de un fenotipo amarillo. [21]
La mutación amarilla viable (A vy ) se debe a un cambio en la longitud del ARNm del agutí , ya que el gen expresado se vuelve más largo que la longitud normal del gen del agutí. Esto se debe a la inserción de un único retrotransposón de partícula A intracisternal (IAP) aguas arriba del sitio de inicio de la transcripción agutí . [22] En el extremo proximal del gen, un promotor desconocido hace que el agutí se active constitucionalmente y que los individuos presenten fenotipos consistentes con la mutación amarilla letal . Aunque se desconoce el mecanismo para la activación del promotor que controla la mutación amarilla viable , la intensidad del color del pelaje se ha correlacionado con el grado de metilación del gen , que está determinado por la dieta materna y la exposición ambiental. [22] Como el agutí en sí inhibe los receptores de melanocortina responsables de la producción de eumelanina, el fenotipo amarillo se exacerba tanto en las mutaciones amarillas letales como en las amarillas viables a medida que aumenta la expresión del gen agutí . Agouti es único porque, aunque es un alelo recesivo, los heterocigotos aparecerán de color amarillo, no el marrón o negro dominante. [23]
Los heterocigotos amarillos viables (A vy /a) y amarillos letales (A y /a) han acortado la esperanza de vida y han aumentado los riesgos de desarrollar obesidad de aparición temprana, diabetes mellitus tipo II y diversos tumores. [17] [24] El mayor riesgo de desarrollar obesidad se debe a la desregulación del apetito, ya que el agutí agoniza la proteína relacionada con el agutí (AGRP), responsable de la estimulación del apetito a través de las neuronas orexigénicas hipotalámicas NPY/AGRP. [22] Agouti también promueve la obesidad al antagonizar la hormona estimulante de los melanocitos (MSH) en el receptor de melanocortina (MC4R), ya que MC4R es responsable de regular la ingesta de alimentos mediante la inhibición de las señales del apetito. [25] El aumento del apetito está acoplado a alteraciones en el metabolismo de los nutrientes debido a las acciones paracrinas del agutí sobre el tejido adiposo, aumentando los niveles de lipogénesis hepática , disminuyendo los niveles de lipólisis y aumentando la hipertrofia de los adipocitos. [26] Esto aumenta la masa corporal y conduce a dificultades con la pérdida de peso a medida que las vías metabólicas se desregulan. La hiperinsulinemia es causada por mutaciones en agutí , ya que la proteína agutí funciona de manera dependiente del calcio para aumentar la secreción de insulina en las células beta pancreáticas, lo que aumenta los riesgos de resistencia a la insulina . [27] El aumento de la formación de tumores se debe al aumento de las tasas mitóticas del agutí , que se localizan en los tejidos epiteliales y mesenquimales. [21]
El correcto funcionamiento del agutí requiere la metilación del ADN. La metilación se produce en seis secuencias ricas en guanina-citosina (GC) en la repetición terminal larga 5' del elemento IAP en la mutación amarilla viable . [24] La metilación de un gen hace que el gen no se exprese porque provocará que el promotor se desactive. En el útero, la dieta de la madre puede provocar metilación o desmetilación. Cuando esta área no está metilada, se produce la expresión ectópica de agutí y se muestran fenotipos amarillos porque se expresa feomelanina en lugar de eumelanina. Cuando la región está metilada, el agutí se expresa normalmente y se producen fenotipos grises y marrones (eumelanina). El estado epigenético del elemento IAP está determinado por el nivel de metilación, ya que los individuos muestran una amplia gama de fenotipos según su grado de metilación del ADN. [24] El aumento de la metilación se correlaciona con una mayor expresión del gen agutí normal . Los niveles bajos de metilación pueden inducir la impresión genética , lo que da como resultado que la descendencia muestre fenotipos consistentes con sus padres, ya que la expresión ectópica del agutí se hereda a través de mecanismos no genómicos. [22] [28]
La metilación del ADN está determinada en el útero por la nutrición materna y la exposición ambiental. [24] El metilo se sintetiza de novo , pero se obtiene a través de la dieta mediante ácido fólico, metionina, betaína y colina, ya que estos nutrientes alimentan una vía metabólica constante para la síntesis de metilo. [29] Se requieren cantidades adecuadas de zinc y vitamina B12 para la síntesis de metilo, ya que actúan como cofactores para la transferencia de grupos metilo. [6]
Cuando no hay suficiente metilo disponible durante el desarrollo embrionario temprano, la metilación del ADN no puede ocurrir, lo que aumenta la expresión ectópica del agutí y da como resultado la presentación de los fenotipos amarillo letal y amarillo viable que persisten hasta la edad adulta. Esto conduce al desarrollo del síndrome de obesidad amarilla , que altera el desarrollo normal y aumenta la susceptibilidad al desarrollo de enfermedades crónicas. Garantizar que las dietas maternas sean ricas en equivalentes de metilo es una medida preventiva clave para reducir la expresión ectópica de agutí en la descendencia. La intervención dietética mediante suplementos de metilo reduce la impresión en el locus agutí , ya que el aumento del consumo de metilo hace que el elemento IAP se metatile por completo y se reduzca la expresión ectópica del agutí . [30] Esto reduce la proporción de crías que se presentan con el fenotipo amarillo y aumenta el número de crías que se asemejan a ratones agutí de tipo salvaje con pelaje gris. [22] Dos ratones genéticamente idénticos podrían verse fenotípicamente muy diferentes debido a la dieta de las madres mientras los ratones estaban en el útero. Si los ratones tienen el gen agutí, se puede expresar debido a que la madre come una dieta típica y la descendencia tendría un pelaje amarillo. Si la misma madre hubiera consumido una dieta rica en metilo suplementada con zinc, vitamina B12 y ácido fólico, entonces el gen agutí de la descendencia probablemente se metilaría, no se expresaría y el color del pelaje sería marrón. En los ratones, el color amarillo del pelaje también se asocia con problemas de salud en ratones, como obesidad y diabetes. [31]
La proteína de señalización agouti (ASP) es el homólogo humano del agouti murino . Está codificado por el gen agouti humano en el cromosoma 20 y es una proteína que consta de 132 aminoácidos. Se expresa de manera mucho más amplia que el agutí murino y se encuentra en el tejido adiposo, el páncreas, los testículos y los ovarios, mientras que el agutí murino se expresa únicamente en los melanocitos. [6] ASP tiene un 85% de similitud con la forma murina de agouti . [32] Como la expresión ectópica del agutí murino conduce al desarrollo del síndrome de obesidad amarilla , se espera que esto sea consistente en los humanos. [32] El síndrome de obesidad amarilla aumenta el desarrollo de muchas enfermedades crónicas, incluida la obesidad, la diabetes mellitus tipo II y la tumorigénesis. [13]
ASP tiene una activación farmacológica similar a la del agutí murino , ya que los receptores de melanocortina se inhiben mediante antagonismo competitivo. [33] La inhibición de la melanocortina por ASP también puede realizarse mediante métodos no competitivos, ampliando su gama de efectos. [21] La función de ASP difiere de la del agouti murino . ASP afecta la calidad de la pigmentación del cabello, mientras que el agutí murino controla la distribución de pigmentos que determinan el color del pelaje. [22] La ASP tiene funciones neuroendocrinas compatibles con el agutí murino , ya que agoniza a través de las neuronas AgRP en el hipotálamo y antagoniza a la MSH en los MC4R que reducen las señales de saciedad. AgRP actúa como estimulador del apetito y aumenta el apetito al tiempo que disminuye el metabolismo. Debido a estos mecanismos, AgRP puede estar relacionado con un aumento de la masa corporal y la obesidad tanto en humanos como en ratones. [34] La sobreexpresión de AgRP se ha relacionado con la obesidad en los hombres, mientras que ciertos polimorfismos de AgRP se han relacionado con trastornos alimentarios como la anorexia nerviosa . [35] [36] El mecanismo subyacente a la hiperinsulinemia en humanos es consistente con el agutí murino , ya que la secreción de insulina aumenta a través de la señalización sensible al calcio en las células beta pancreáticas. [6] El mecanismo de la tumorigénesis inducida por ASP sigue siendo desconocido en humanos. [6]
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .