Sustancia química que se une y activa un receptor bioquímico.
Agonistas que activan receptores hipotéticos.
Un agonista es una sustancia química que activa un receptor para producir una respuesta biológica. Los receptores son proteínas celulares cuya activación hace que la célula modifique lo que está haciendo actualmente. Por el contrario, un antagonista bloquea la acción del agonista, mientras que un agonista inverso provoca una acción opuesta a la del agonista.
Los agonistas completos se unen y activan un receptor con la máxima respuesta que un agonista puede provocar en el receptor. Un ejemplo de fármaco que puede actuar como agonista completo es el isoproterenol , que imita la acción de la adrenalina en los receptores adrenérgicos β . Otro ejemplo es la morfina , que imita las acciones de las endorfinas en los receptores opioides μ de todo el sistema nervioso central . Sin embargo, un fármaco puede actuar como agonista total en algunos tejidos y como agonista parcial en otros, dependiendo del número relativo de receptores y de las diferencias en el acoplamiento de receptores. [ cita médica necesaria ]
Un agonista selectivo es selectivo para un tipo específico de receptor. Por ejemplo , la buspirona es un agonista selectivo de la serotonina 5-HT1A.
Los agonistas parciales (como buspirona , aripiprazol , buprenorfina o norclozapina ) también se unen y activan un receptor determinado, pero tienen sólo una eficacia parcial en el receptor en relación con un agonista completo, incluso con la ocupación máxima del receptor. Agentes como la buprenorfina se utilizan para tratar la dependencia de opiáceos por este motivo, ya que producen efectos más leves sobre el receptor de opioides con menor dependencia y potencial de abuso.
Un agonista inverso es un agente que se une al mismo sitio de unión del receptor que un agonista de ese receptor e inhibe la actividad constitutiva del receptor. Los agonistas inversos ejercen el efecto farmacológico opuesto al de un agonista del receptor, no simplemente una ausencia del efecto agonista como se observa con un antagonista . Un ejemplo es el agonista inverso cannabinoide rimonabant .
Un superagonista es un término utilizado por algunos para identificar un compuesto que es capaz de producir una respuesta mayor que el agonista endógeno del receptor objetivo. Podría argumentarse que el agonista endógeno es simplemente un agonista parcial en ese tejido.
Un agonista irreversible es un tipo de agonista que se une permanentemente a un receptor mediante la formación de enlaces covalentes. [2] [3]
Un agonista sesgado es un agente que se une a un receptor sin afectar la misma vía de transducción de señales. La oliceridina es un agonista del receptor opioide µ que se ha descrito como funcionalmente selectivo hacia la proteína G y lejos de las vías de la β-arrestina2. [4]
Nuevos hallazgos que amplían la definición convencional de farmacología demuestran que los ligandos pueden comportarse simultáneamente como agonistas y antagonistas en el mismo receptor, dependiendo de las vías efectoras o del tipo de tejido. Los términos que describen este fenómeno son " selectividad funcional ", "agonismo proteico", [5] [6] [7] o moduladores selectivos de receptores . [8]
Mecanismo de acción
Como se mencionó anteriormente, los agonistas tienen el potencial de unirse en diferentes lugares y de diferentes maneras dependiendo del tipo de agonista y del tipo de receptor. [9] El proceso de unión es exclusivo de la relación receptor-agonista, pero la unión induce un cambio conformacional y activa el receptor. [9] [10] Este cambio conformacional es a menudo el resultado de pequeños cambios en la carga o cambios en el plegamiento de proteínas cuando el agonista está unido. [10] [11] Dos ejemplos que demuestran este proceso son el receptor muscarínico de acetilcolina y el receptor NMDA y sus respectivos agonistas.
Descripción simplificada del mecanismo de unión de un agonista a un GPCR.
Para el receptor muscarínico de acetilcolina , que es un receptor acoplado a proteína G [10] (GPCR), el agonista endógeno es la acetilcolina . La unión de este neurotransmisor provoca cambios conformacionales que propagan una señal al interior de la célula. [10] Los cambios conformacionales son el efecto principal del agonista y están relacionados con la afinidad de unión y la eficacia del agonista . [9] [12] Otros agonistas que se unen a este receptor se incluirán en una de las diferentes categorías de agonistas mencionadas anteriormente según su afinidad de unión específica y su eficacia.
Representación simplificada de coagonistas que activan un receptor.
El receptor NMDA es un ejemplo de un mecanismo de acción alternativo, ya que el receptor NMDA requiere coagonistas para su activación. En lugar de simplemente requerir un único agonista específico, el receptor NMDA requiere tanto los agonistas endógenos , N-metil-D-aspartato (NMDA) como glicina . [11] Ambos coagonistas son necesarios para inducir el cambio conformacional necesario para que el receptor NMDA permita el flujo a través del canal iónico , en este caso calcio. [11] Un aspecto demostrado por el receptor NMDA es que el mecanismo o respuesta de los agonistas puede ser bloqueado por una variedad de factores químicos y biológicos. [11] Los receptores NMDA son bloqueados específicamente por un ion magnesio a menos que la célula también esté experimentando despolarización . [11]
Estas diferencias muestran que los agonistas tienen mecanismos de acción únicos según el receptor activado y la respuesta necesaria. [9] [10] Sin embargo, el objetivo y el proceso siguen siendo generalmente consistentes, con el mecanismo de acción principal que requiere la unión del agonista y los cambios posteriores en la conformación para causar la respuesta deseada en el receptor. [9] [12] Esta respuesta, como se analizó anteriormente, puede variar desde permitir el flujo de iones hasta activar un GPCR y transmitir una señal al interior de la célula . [9] [10]
Actividad
Espectro de eficacia de ligandos de receptores.
Potencia
La potencia es la cantidad de agonista necesaria para provocar una respuesta deseada. La potencia de un agonista está inversamente relacionada con su valor de CE50 . La CE50 se puede medir para un agonista determinado determinando la concentración de agonista necesaria para provocar la mitad de la respuesta biológica máxima del agonista. El valor CE 50 es útil para comparar la potencia de fármacos con eficacias similares que producen efectos fisiológicamente similares. Cuanto menor sea el valor de CE50 , mayor será la potencia del agonista y menor será la concentración de fármaco necesaria para provocar la máxima respuesta biológica.
Índice terapéutico
Cuando un fármaco se utiliza terapéuticamente, es importante comprender el margen de seguridad que existe entre la dosis necesaria para obtener el efecto deseado y la dosis que produce efectos secundarios no deseados y posiblemente peligrosos (medida por el TD 50 , la dosis que produce toxicidad). en el 50% de los individuos). Esta relación, denominada índice terapéutico , se define como la relación TD 50 : ED 50 . En general, cuanto más estrecho sea este margen, más probable será que el fármaco produzca efectos no deseados. El índice terapéutico enfatiza la importancia del margen de seguridad, a diferencia de la potencia, para determinar la utilidad de un fármaco.
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