Las enfermedades autoinflamatorias (SIDA) son un grupo de trastornos poco frecuentes causados por una disfunción del sistema inmunitario innato . Estas respuestas se caracterizan por una inflamación sistémica periódica o crónica , habitualmente sin la participación de la inmunidad adaptativa.
Las enfermedades autoinflamatorias son una clase distinta de las enfermedades autoinmunes ; sin embargo, ambas se caracterizan por un mal funcionamiento del sistema inmunitario que puede causar síntomas similares, como sarpullido , hinchazón o fatiga . Sin embargo, la fuente principal de las enfermedades es diferente. Una diferencia clave entre las dos clases de enfermedades es que mientras que el SIDA desencadena un mal funcionamiento del sistema inmunitario innato , las enfermedades autoinmunes desencadenan un mal funcionamiento del sistema inmunitario adaptativo . [1]
Los límites entre la autoinflamación (hiperactividad de la inmunidad innata), la autoinmunidad (hiperactividad de la inmunidad adaptativa) y la inmunodeficiencia (disminución de la actividad de la inmunidad innata o adaptativa) suelen ser fluidos. Los fenotipos clínicos asociados con estos procesos están determinados por el tipo de célula más afectada por una mutación o señal particular. La activación excesiva de neutrófilos , monocitos / macrófagos y células dendríticas conduce a síntomas autoinflamatorios, mientras que la disfunción de las células T y B conduce a la autoinmunidad. La incapacidad de las células inmunitarias innatas y/o adaptativas para activar, reconocer y eliminar adecuadamente los agentes infecciosos causa inmunodeficiencia y vulnerabilidad a la infección. [2]
La mayoría de las proteínas que se sabe que intervienen en el SIDA hereditario intervienen en la regulación de la interleucina-1 β (IL-1β). Sus mutaciones inducen una secreción aumentada y/o prolongada de IL-1β, una citocina proinflamatoria y pirogénica. [4]
Los pacientes con SIDA a menudo sufren fiebre no infecciosa e inflamación sistémica o de órganos específicos de la enfermedad. La secreción excesiva de citocinas y quimiocinas proinflamatorias provoca daño orgánico y puede ser potencialmente mortal. Para estos pacientes, la señalización excesiva de IL-1, la activación constitutiva de NF-κB y la señalización crónica de IFN I son específicas. Algunos SIDA aparentemente no tienen ningún mediador proinflamatorio fundamental específico, y son causados por la acumulación de metabolitos o desencadenados por estrés intracelular o muerte celular. [2]
La pérdida de reguladores negativos produce una incapacidad para atenuar las respuestas de las citocinas proinflamatorias, lo que causa autoinflamación.
Entre estos reguladores negativos, se pueden concluir los antagonistas del receptor de IL-1 ( IL-1Ra ) o del receptor de IL-36 ( IL-36Ra ). Las mutaciones de pérdida de función de IL-1Ra pueden desarrollar un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica fatal. Otro ejemplo es la incapacidad de las citocinas antiinflamatorias, como IL-10 , para enviar señales a través de su receptor. Eso, nuevamente, puede conducir a una inflamación sistémica y una enfermedad inflamatoria intestinal (EII) grave. Esto demuestra que incluso la desregulación de una sola citocina puede causar enfermedades autoinflamatorias. Algunas mutaciones pueden cambiar la capacidad de las células citotóxicas para inducir la muerte celular, lo que no termina con la activación de los macrófagos y las células dendríticas y causa el síndrome de activación de los macrófagos. [2]
Como se indicó anteriormente, los SIDA son causados por una activación inmune innata anormal y, en el caso de los trastornos del inflamasoma, son atribuibles a la activación de un complejo de inflamasoma nucleado por sensores inmunes innatos como NLRP1 ( receptores similares al dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (NOD) ), pirina o NLRC4 ( receptores similares a NOD (NLR) de la familia CARD que contienen el dominio 4) .
Los inflamasomas son complejos proteicos citoplasmáticos que pueden generar IL-1β e IL-18 secretadas y activas a partir de una célula. Los sensores de la inmunidad innata ayudan a activar la caspasa 1 a partir de la procaspasa 1. Cuando se activa, la caspasa 1 escinde los precursores de las citocinas proinflamatorias pro-IL-1β y pro-IL-18 en sus formas activas. [5]
Se han notificado casos de pacientes con mutaciones activadoras en NLRP1 , en las que la arginina se ve afectada. En algunos casos, se produce una sustitución heterocigótica de novo de Pro1214Arg, mientras que en otros hay una sustitución homocigótica de arginina por triptófano en la posición 726 (R726W). Se ha demostrado que la posición de la mutación es importante. Pro1214Arg se encuentra en el dominio FIIND (de dominio de función a dominio de búsqueda ), que es importante para la activación de NLRP1. R726W se encuentra en la región de enlace entre los dominios NOD y LRR (de rico en leucina ).
Todos los pacientes con dichas mutaciones presentaron disqueratosis , artritis , episodios recurrentes de fiebre, niveles recurrentes elevados de PCR ( proteína C reactiva ) y deficiencia de vitamina A. [6]
Entre los SIDA causados por la mutación NLRP1 se encuentran el carcinoma palmoplantar autocurativo múltiple (MSPC) y la queratosis liquenoide crónica familiar (FKLC). [7]
Un trastorno hereditario impulsado por la mutación de pirina , llamado PAAND (autoinflamación asociada a pirina con dermatosis neutrofílica) [7] , se caracteriza por dermatosis neutrofílica , fiebre recurrente, aumento de reactantes de fase aguda, artralgia o mialgia .
Los pacientes con PAAND presentan una sustitución de serina por arginina en la posición 242 de la pirina. Esta pérdida de serina en la posición 242 provoca la incapacidad de 14-3-3 de unirse a esta región e inhibir la pirina, lo que da como resultado la formación espontánea de inflamasoma por parte de la pirina, un mayor reclutamiento de pro-caspasa-1 a través de ASC (a partir de la proteína tipo speck asociada a la apoptosis de la molécula adaptadora que contiene un CARD ), un aumento de la secreción de IL-1β y piroptosis .
La molécula 14-3-3 puede unirse e inhibir la actividad del inflamasoma de pirina debido a la actividad de RhoA. RhoA regula la pirina a través de la activación de las serina-treonina quinasas , que fosforilan la serina de la pirina en S208 y S242 y permiten que la molécula de señalización 14-3-3 se una a la pirina. La ya mencionada sustitución de serina por arginina en la posición 242 de la pirina provoca la pérdida de la actividad de RhoA y, por lo tanto, la activación del inflamasoma de pirina.
Una de las SIDA más conocidas relacionadas con la pirina es la deficiencia de mevalonato quinasa , una enzima que participa en la vía de biosíntesis del colesterol. Esta pérdida o falta de enzima da lugar a la aciduria mevalónica (AVM) y al síndrome de hiperinmunoglobulinemia D (HIDS). [6]
Se ha demostrado que el NF-κB ( factor nuclear κB ) está sobreactivado en las células de la mucosa intestinal de pacientes con enfermedades inflamatorias intestinales , incluida la enfermedad de Crohn (EC), que es una EA bien conocida. [8] La activación constitutiva del NF-κB, no solo en la EC, está causada en particular por la deficiencia de alanina (A20). [9]
La vía NFκB está estrechamente regulada a través de múltiples mecanismos postraduccionales, incluida la ubiquitinación . Las mutaciones en estas vías reguladoras a menudo causan enfermedades relacionadas con disfunciones de NF-κB. Las mutaciones de pérdida de función en HOIL-1L y HOIP, que son subunidades del complejo de ensamblaje de la cadena de ubiquitina lineal (LUBAC), dan lugar a fenotipos, caracterizados por inmunodeficiencia, autoinflamación multiorgánica y señalización elevada de NF-κB. Además, las mutaciones hipomórficas en la enzima deubiquitinasa OTULIN (de OTU deubiquitinasa con especificidad de ligamiento lineal ), dan lugar a una señalización elevada de NF-κB que causa un síndrome autoinflamatorio. De manera similar, los pacientes con mutaciones heterocigotas de alta penetrancia en el gen que codifica A20 muestran ubiquitinación excesiva y mayor actividad de NFκB. Estos pacientes presentan características similares a las del síndrome de Behçet o un fenotipo similar al del síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS). [10]
Además de los efectos antitumorales y antivirales, los interferones (IFN) también tienen amplias funciones inmunomoduladoras, que incluyen mejorar la función de presentación de antígenos de las células dendríticas , promover la respuesta de los linfocitos T y la producción de anticuerpos de los linfocitos B y restringir la producción de citocinas proinflamatorias. La producción y señalización de los IFN están estrechamente reguladas y la desregulación se ha relacionado con enfermedades inflamatorias, como el lupus eritematoso sistémico y un número creciente de afecciones que se presentan clínicamente como enfermedades autoinflamatorias. Muy a menudo es una mutación la que de alguna manera influye en la expresión/función de los IFN. En el caso del síndrome de Aicardi-Goutieres 7 (AGS7), la mutación de ganancia de función en una molécula sensora en la vía de detección de ARN conduce a una transcripción de IFN-β tanto espontánea como mejorada inducida por ligando. [2]
Algunas enfermedades del SIDA, como la dermatosis neutrofílica atípica crónica con lipodistrofia y temperatura elevada (CANDLE) , parecen estar asociadas a una disfunción del proteasoma. Este síndrome está causado por una mutación en el gen que codifica la subunidad β tipo 8 del proteasoma ( gen PSMB8 ). Debido a esta mutación, existe un problema con la proteólisis de las proteínas y su presentación a las células de inmunidad innata. Esto da como resultado la acumulación de intermediarios en la célula y la acumulación de las proteínas en los tejidos. Esto conduce a un estrés celular elevado, la activación de la cinasa Janus y la producción de IFN. [11]
La activación sistémica de los macrófagos se caracteriza por la acumulación de macrófagos activados, que secretan una gran cantidad de mediadores inflamatorios, como citocinas , quimiocinas , DAMP , etc. Pueden convertirse en hemofagocitos. Una vez considerados los sellos diagnósticos del síndrome de activación de macrófagos (MAS) y la linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH), pueden ser abundantes en los órganos del sistema reticuloendotelial durante la inflamación sistémica. Estas citocinas inflamatorias no se pueden eliminar y los mediadores inflamatorios causan fiebre , citopenias , coagulopatía e inflamación del sistema nervioso central, que puede progresar a una fisiopatología similar a la sepsis, shock y muerte. La progresión de la activación de macrófagos en el contexto de las enfermedades reumáticas se denomina históricamente MAS, y en el contexto de los defectos monogénicos familiares que resultan en una citotoxicidad deteriorada de las células NK ( células asesinas naturales ) o de las células T CD8+ , se denomina HLH. La activación sistémica de los macrófagos también se asocia con la sobreproducción crónica de IL-18 , que también puede perjudicar la citotoxicidad. La exposición crónica a IL-18 puede causar alteraciones en la citotoxicidad o la muerte de las células NK, promoviendo así la activación de los macrófagos al preparar la respuesta inflamatoria de los linfocitos o deshabilitar/agotar las células NK. La disfunción de las células NK inducida por IL-18 resultante es un defecto compartido entre el MAS y la HLH relacionada con la citotoxicidad. Esta activación de los macrófagos puede ser causada por el aumento de la actividad del sensor intracelular NLRC4 y la posterior activación constitutiva del inflamasoma NLRC4. La activación de los macrófagos puede deberse a la pérdida del efecto regulador negativo de la citotoxicidad. [2]
[1]