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Adyuvante inmunológico

En inmunología , un adyuvante es una sustancia que aumenta o modula la respuesta inmune a una vacuna . [1] La palabra "adyuvante" proviene del vocablo latino adiuvare , que significa ayudar o auxiliar. "Un adyuvante inmunológico se define como cualquier sustancia que actúa para acelerar, prolongar o mejorar las respuestas inmunes específicas de antígeno cuando se usa en combinación con antígenos de vacunas específicos ". [2]

En los primeros días de la fabricación de vacunas, se suponía correctamente que las variaciones significativas en la eficacia de diferentes lotes de la misma vacuna eran causadas por la contaminación de los recipientes de reacción. Sin embargo, pronto se descubrió que una limpieza más escrupulosa en realidad parecía reducir la eficacia de las vacunas y que algunos contaminantes potenciaban la respuesta inmunitaria.

Hay muchos adyuvantes conocidos de uso generalizado, incluidas sales, aceites y virosomas de aluminio . [3]

Descripción general

Los adyuvantes en inmunología se utilizan a menudo para modificar o aumentar los efectos de una vacuna estimulando el sistema inmunológico para que responda a la vacuna con más vigor y proporcionando así una mayor inmunidad a una enfermedad en particular . Los adyuvantes logran esta tarea imitando conjuntos específicos de moléculas conservadas evolutivamente , los llamados patrones moleculares asociados a patógenos , que incluyen liposomas , lipopolisacáridos , jaulas moleculares para antígenos , componentes de las paredes celulares bacterianas y ácidos nucleicos endocitosados ​​como el ARN , el ARN bicatenario. , ADN monocatenario y ADN que contiene dinucleótidos CpG no metilados . [4] Debido a que los sistemas inmunológicos han evolucionado para reconocer estos restos antigénicos específicos , la presencia de un adyuvante junto con la vacuna puede aumentar en gran medida la respuesta inmune innata al antígeno al aumentar las actividades de las células dendríticas , linfocitos y macrófagos al imitar un infección natural . [5] [6]

Tipos

Adyuvantes inorgánicos

Sales de aluminio

Hay muchos adyuvantes, algunos de los cuales son inorgánicos , que tienen el potencial de aumentar la inmunogenicidad . [12] [13] El alumbre fue la primera sal de aluminio utilizada para este propósito, pero ha sido reemplazado casi por completo por hidróxido de aluminio y fosfato de aluminio para vacunas comerciales. [14] Las sales de aluminio son los adyuvantes más utilizados en las vacunas humanas. Su actividad adyuvante fue descrita en 1926. [15]

El mecanismo preciso de las sales de aluminio aún no está claro, pero se han obtenido algunos conocimientos. Anteriormente se pensaba que funcionaban como sistemas de administración generando depósitos que atrapan antígenos en el lugar de la inyección, proporcionando una liberación lenta que continúa estimulando el sistema inmunológico. [16] Sin embargo, los estudios han demostrado que la extirpación quirúrgica de estos depósitos no tuvo impacto en la magnitud de la respuesta de IgG1 . [17]

El alumbre puede hacer que las células dendríticas y otras células inmunitarias secreten interleucina 1 beta (IL-1β), una señal inmunitaria que promueve la producción de anticuerpos. El alumbre se adhiere a la membrana plasmática de la célula y reorganiza allí ciertos lípidos. Estimuladas para entrar en acción, las células dendríticas recogen el antígeno y se dirigen rápidamente a los ganglios linfáticos, donde se adhieren firmemente a una célula T auxiliar y presumiblemente inducen una respuesta inmune. Un segundo mecanismo depende de que el alumbre destruya las células inmunitarias en el lugar de la inyección, aunque los investigadores no están seguros exactamente de cómo el alumbre mata estas células. Se ha especulado que las células moribundas liberan ADN que sirve como alarma inmune. Algunos estudios encontraron que el ADN de las células moribundas hace que se adhieran más estrechamente a las células T auxiliares, lo que en última instancia conduce a una mayor liberación de anticuerpos por parte de las células B. No importa cuál sea el mecanismo, el alumbre no es un adyuvante perfecto porque no funciona con todos los antígenos (por ejemplo, malaria y tuberculosis). [18] Sin embargo, investigaciones recientes indican que el alumbre formulado en forma de nanopartículas en lugar de micropartículas puede ampliar la utilidad de los adyuvantes de alumbre y promover efectos adyuvantes más fuertes. [19]

Adyuvantes orgánicos

El adyuvante completo de Freund es una solución de Mycobacterium tuberculosis inactivada en aceite mineral desarrollada en 1930. No es lo suficientemente seguro para uso humano. Una versión sin bacterias, es decir, sólo aceite en agua, se conoce como adyuvante incompleto de Freund. Ayuda a que las vacunas liberen antígenos durante más tiempo. A pesar de los efectos secundarios, su beneficio potencial ha dado lugar a algunos ensayos clínicos. [15]

El escualeno es un compuesto orgánico natural que se utiliza en vacunas para humanos y animales. El escualeno es un aceite compuesto por átomos de carbono e hidrógeno, producido por plantas y está presente en muchos alimentos. El hígado humano también produce escualeno como precursor del colesterol y está presente en el sebo humano . [20] MF59 es una emulsión de aceite en agua de adyuvante de escualeno utilizada en algunas vacunas humanas. Hasta 2021, se han administrado más de 22 millones de dosis de una vacuna con escualeno, FLUAD, sin que se hayan informado efectos adversos graves. [21] AS03 es otro adyuvante que contiene escualeno. [22]

El extracto vegetal QS-21 es un liposoma formado por dos saponinas vegetales de Quillaja saponaria , un árbol de corteza de jabón chileno. [23] [24]

El monofosforil lípido A (MPL), una versión desintoxicada del lipopolisacárido de la bacteria Salmonella Minnesota , interactúa con el receptor TLR4 para mejorar la respuesta inmune. [25] [15]

La combinación de QS-21, colesterol y MPL forma el adyuvante AS01 [11] que se utiliza en la vacuna Shingrix aprobada en 2017, [25] así como en la vacuna contra la malaria aprobada Mosquirix . [11]

El adyuvante Matrix-M es un complejo inmunoestimulante (ISCOM) compuesto por nanoesferas compuestas de QS-21, colesterol y fosfolípidos . [24] Se utiliza en la vacuna aprobada Novavax Covid-19 y en la vacuna contra la malaria R21/Matrix-M.

Varios oligonucleótidos de citosina fosfoguanosina (CpG) no metilados activan el receptor TLR9 que está presente en varios tipos de células del sistema inmunológico. El adyuvante CpG 1018 se utiliza en una vacuna aprobada contra la hepatitis B. [11]

Respuesta inmune adaptativa

Para comprender los vínculos entre la respuesta inmune innata y la respuesta inmune adaptativa para ayudar a fundamentar una función adyuvante en la mejora de las respuestas inmunes adaptativas al antígeno específico de una vacuna, se deben considerar los siguientes puntos:

Este proceso llevado a cabo tanto por células dendríticas como por macrófagos se denomina presentación de antígeno y representa un vínculo físico entre las respuestas inmunes innata y adaptativa.

Tras la activación, los mastocitos liberan heparina e histamina para aumentar eficazmente el tráfico y sellar el sitio de la infección para permitir que las células inmunitarias de ambos sistemas limpien el área de patógenos. Además, los mastocitos también liberan quimiocinas que dan como resultado la quimiotaxis positiva de otras células inmunes de la respuesta inmune tanto innata como adaptativa al área infectada. [28] [29]

Debido a la variedad de mecanismos y vínculos entre la respuesta inmune innata y adaptativa, una respuesta inmune innata mejorada con adyuvante da como resultado una respuesta inmune adaptativa mejorada. Específicamente, los adyuvantes pueden ejercer sus efectos de mejora del sistema inmunológico de acuerdo con cinco actividades inmunofuncionales. [30]

Receptores tipo Toll

La capacidad del sistema inmunitario para reconocer moléculas que comparten ampliamente los patógenos se debe, en parte, a la presencia de receptores inmunitarios llamados receptores tipo peaje (TLR) que se expresan en las membranas de los leucocitos, incluidas las células dendríticas , los macrófagos y las células naturales. células asesinas , células de la inmunidad adaptativa (linfocitos T y B) y células no inmunes ( células epiteliales , endoteliales y fibroblastos ). [31]

La unión de ligandos  (ya sea en forma de adyuvante utilizado en vacunas o en forma de restos invasivos durante épocas de infección natural) a los TLR marca los eventos moleculares clave que en última instancia conducen a respuestas inmunes innatas y al desarrollo de inmunidad adquirida específica de antígeno. . [32] [33]

En 2016, varios ligandos de TLR estaban en desarrollo clínico o se estaban probando en modelos animales como posibles adyuvantes. [34]

Complicaciones médicas

Humanos

La Administración de Alimentos y Medicamentos considera seguras las sales de aluminio utilizadas en muchas vacunas humanas . [35] Aunque hay estudios que sugieren el papel del aluminio, especialmente los complejos antígeno-aluminio altamente biodisponibles inyectados cuando se usan como adyuvantes, en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer , [36] la mayoría de los investigadores no apoyan una conexión causal con el aluminio. [37] Los adyuvantes pueden hacer que las vacunas sean demasiado reactivas , lo que a menudo provoca fiebre . Este suele ser un resultado esperado tras la vacunación y, en los bebés, suele controlarse con medicamentos de venta libre, si es necesario.

Se observó un mayor número de casos de narcolepsia (un trastorno crónico del sueño) en niños y adolescentes en los países escandinavos y otros países europeos después de las vacunaciones para hacer frente a la pandemia de "gripe porcina" H1N1 en 2009 . La narcolepsia se ha asociado previamente con el subtipo HLA DQB1*602, lo que ha llevado a predecir que se trata de un proceso autoinmune. Después de una serie de investigaciones epidemiológicas, los investigadores encontraron que la mayor incidencia se correlacionaba con el uso de la vacuna contra la influenza con adyuvante AS03 ( Pandemrix ). Las personas vacunadas con Pandemrix tienen un riesgo casi doce veces mayor de desarrollar la enfermedad. [38] [39] El adyuvante de la vacuna contenía vitamina E que no superaba la ingesta dietética normal de un día. La vitamina E aumenta los fragmentos específicos de hipocretina que se unen a DQB1*602 en experimentos de cultivo celular, lo que lleva a la hipótesis de que puede surgir autoinmunidad en individuos genéticamente susceptibles, [40] pero no hay datos clínicos que respalden esta hipótesis. El tercer ingrediente de AS03 es el polisorbato 80 . [22] El polisorbato  80 también se encuentra en las vacunas Oxford-AstraZeneca y Janssen COVID-19 . [41] [42]

animales

Los adyuvantes de aluminio han causado la muerte de las neuronas motoras en ratones [43] cuando se inyectan directamente en la columna vertebral, en la nuca, y se ha informado que las suspensiones de aceite y agua aumentan el riesgo de enfermedades autoinmunes en ratones. [44] El escualeno ha causado artritis reumatoide en ratas que ya eran propensas a la artritis. [45]

En los gatos, el sarcoma asociado a vacunas (EVA) se produce a una tasa de 1 a 10 por cada 10.000 inyecciones. En 1993, se estableció mediante métodos epidemiológicos una relación causal entre la VAS y la administración de vacunas contra la rabia y FeLV con adyuvante de aluminio , y en 1996 se formó el Grupo de Trabajo sobre Sarcoma Felino Asociado a Vacunas para abordar el problema. [46] Sin embargo, la evidencia discrepa sobre si los tipos de vacunas, los fabricantes o los factores se han asociado con los sarcomas. [47]

Controversia

señalización TLR

Desde 2006 , la premisa de que la señalización de TLR actúa como el nodo clave en las respuestas inflamatorias mediadas por antígenos ha sido cuestionada ya que los investigadores han observado respuestas inflamatorias mediadas por antígenos en leucocitos en ausencia de señalización de TLR. [4] [48] Un investigador descubrió que en ausencia de MyD88 y Trif (proteínas adaptadoras esenciales en la señalización de TLR), aún podían inducir respuestas inflamatorias, aumentar la activación de las células T y generar una mayor abundancia de células B utilizando adyuvantes convencionales ( alumbre) . , adyuvante completo de Freund, adyuvante incompleto de Freund y dicorinomicolato de monofosforil-lípido A/trehalosa ( adyuvante de Ribi )). [4]

Estas observaciones sugieren que, aunque la activación de TLR puede provocar aumentos en las respuestas de anticuerpos, no se requiere la activación de TLR para inducir respuestas mejoradas innatas y adaptativas a los antígenos.

La investigación de los mecanismos que subyacen a la señalización de los TLR ha sido importante para comprender por qué los adyuvantes utilizados durante las vacunaciones son tan importantes para aumentar las respuestas inmunitarias adaptativas a antígenos específicos . Sin embargo, sabiendo que la activación de los TLR no es necesaria para los efectos de mejora del sistema inmunológico causados ​​por los adyuvantes comunes, podemos concluir que, con toda probabilidad, existen otros receptores además de los TLR que aún no se han caracterizado, lo que abre la puerta a futuras investigaciones. .

Seguridad

Los informes posteriores a la Primera Guerra del Golfo vincularon los adyuvantes de la vacuna contra el ántrax [49] con el síndrome de la Guerra del Golfo en las tropas estadounidenses y británicas. [50] El Departamento de Defensa de los Estados Unidos negó rotundamente las afirmaciones.

Al discutir la seguridad del escualeno como adyuvante en 2006, la Organización Mundial de la Salud declaró que "será necesario realizar un seguimiento para detectar cualquier evento adverso relacionado con la vacuna". [51] La OMS no ha publicado ningún seguimiento de este tipo.

Posteriormente, el Centro Nacional Estadounidense de Información Biotecnológica publicó un artículo sobre la seguridad comparativa de los adyuvantes de las vacunas en el que se afirmaba que "el mayor desafío que queda en el campo de los adyuvantes es descifrar la relación potencial entre los adyuvantes y las reacciones adversas raras de las vacunas, como la narcolepsia, la macrófagia miofascitis o enfermedad de Alzheimer". [52]

Ver también

Referencias

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