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Producto final de glicación avanzada

Los productos finales de glicación avanzada ( AGE ) son proteínas o lípidos que se glucosilan como resultado de la exposición a azúcares. [1] Son un biomarcador implicado en el envejecimiento y el desarrollo o empeoramiento de muchas enfermedades degenerativas , como la diabetes , la aterosclerosis , la enfermedad renal crónica y la enfermedad de Alzheimer . [2]

Fuentes dietéticas

Los alimentos de origen animal con un alto contenido de grasas y proteínas son generalmente ricos en AGE y son propensos a una mayor formación de AGE durante la cocción. [3] Sin embargo, solo los AGE de bajo peso molecular se absorben a través de la dieta, y se ha descubierto que los vegetarianos tienen mayores concentraciones de AGE en general en comparación con los no vegetarianos. [4] Por lo tanto, no está claro si los AGE dietéticos contribuyen a la enfermedad y al envejecimiento, o si solo importan los AGE endógenos (los producidos en el cuerpo). [5] Esto no exime a la dieta de influir potencialmente de forma negativa en los AGE, pero potencialmente implica que los AGE dietéticos pueden merecer menos atención que otros aspectos de la dieta que conducen a niveles elevados de azúcar en sangre y a la formación de AGE. [4] [5]

Efectos

La glicación a menudo implica la modificación del grupo guanidina de los residuos de arginina con glioxal (R = H), metilglioxal (R = Me) y 3-desoxiglucosona , que surgen del metabolismo de dietas ricas en carbohidratos. Estas proteínas, así modificadas, contribuyen a las complicaciones de la diabetes.

Las AGE afectan a casi todos los tipos de células y moléculas del cuerpo y se cree que son un factor del envejecimiento [6] y de algunas enfermedades crónicas relacionadas con la edad. [7] [8] [9] También se cree que desempeñan un papel causal en las complicaciones vasculares de la diabetes mellitus . [10]

Las AGE surgen en ciertas condiciones patológicas, como el estrés oxidativo debido a la hiperglucemia en pacientes con diabetes. [11] Las AGE también desempeñan un papel como mediadores proinflamatorios en la diabetes gestacional . [12]

En el contexto de la enfermedad cardiovascular , los AGE pueden inducir la reticulación del colágeno , lo que puede causar rigidez vascular y atrapamiento de partículas de lipoproteína de baja densidad (LDL) en las paredes arteriales. Los AGE también pueden causar glicación de LDL, lo que puede promover su oxidación. [13] La LDL oxidada es uno de los principales factores en el desarrollo de la aterosclerosis. [14] Finalmente, los AGE pueden unirse a RAGE (receptor de productos finales de glicación avanzada) y causar estrés oxidativo, así como activación de vías inflamatorias en las células endoteliales vasculares. [13] [14]

En otras enfermedades

Las AGE se han relacionado con la enfermedad de Alzheimer, [15] enfermedades cardiovasculares, [16] y accidentes cerebrovasculares. [17] El mecanismo por el cual las AGE inducen daño es a través de un proceso llamado reticulación que causa daño intracelular y apoptosis. [18] Forman fotosensibilizadores en el cristalino, [19] lo que tiene implicaciones para el desarrollo de cataratas. [20] La función muscular reducida también está asociada con las AGE. [21]

Patología

Las AGE tienen una variedad de efectos patológicos , tales como: [22] [23]

Reactividad

Las proteínas suelen estar glucosiladas a través de sus residuos de lisina . [29] En los seres humanos, las histonas en el núcleo celular son más ricas en lisina y, por lo tanto, forman la proteína glucosilada N(6)-carboximetillisina (CML). [29]

Un receptor apodado RAGE, de receptor para productos finales de glicación avanzada , se encuentra en muchas células, incluidas las células endoteliales , el músculo liso , las células del sistema inmunológico [ ¿ cuáles? ] de tejidos como el pulmón, el hígado y el riñón. [ aclaración necesaria ] [ ¿ cuáles? ] Este receptor, cuando se une a los AGE, contribuye a las enfermedades inflamatorias crónicas relacionadas con la edad y la diabetes, como la aterosclerosis , el asma , la artritis , el infarto de miocardio , la nefropatía , la retinopatía , la periodontitis y la neuropatía . [30] La patogénesis de este proceso se planteó como hipótesis de la activación del factor nuclear kappa B ( NF-κB ) tras la unión de los AGE. [31] El NF-κB controla varios genes que están implicados en la inflamación . [32] Los AGE se pueden detectar y cuantificar utilizando métodos bioanalíticos e inmunológicos. [33]

Autorización

En el aclaramiento , o la velocidad a la que una sustancia se elimina o se depura del cuerpo, se ha descubierto que la proteólisis celular de las AGE (la descomposición de las proteínas) produce péptidos de AGE y " aductos libres de AGE " (aductos de AGE unidos a aminoácidos individuales ). Estos últimos, después de ser liberados en el plasma , pueden excretarse en la orina . [34]

1.  Pirámide renal • 2.  Arteria interlobulillar • 3.  Arteria renal • 4.  Vena renal 5.  Hilo renal • 6.  Pelvis renal • 7.  Uréter • 8.  Cáliz menor • 9.  Cápsula renal • 10.  Cápsula renal inferior • 11.  Cápsula renal superior • 12.  Vena interlobulillar • 13.  Nefrona • 14.  Cáliz menor • 15.  Cáliz mayor • 16.  Papila renal • 17.  Columna renal

Sin embargo, la resistencia de las proteínas de la matriz extracelular a la proteólisis hace que sus productos finales de glicación avanzada sean menos propicios para ser eliminados. [34] Mientras que los aductos libres de AGE se liberan directamente en la orina, los péptidos de AGE son endocitados por las células epiteliales del túbulo proximal y luego degradados por el sistema endolisosomal para producir aminoácidos AGE. Se cree que estos ácidos luego regresan al espacio interior del riñón, o lumen , para su excreción . [22] Los aductos libres de AGE son la forma principal a través de la cual los AGE se excretan en la orina, y los péptidos AGE se presentan en menor medida [22] pero se acumulan en el plasma de pacientes con insuficiencia renal crónica. [34]

Las proteínas AGE de mayor tamaño, derivadas de fuentes extracelulares, no pueden atravesar la membrana basal del corpúsculo renal y primero deben degradarse para convertirse en péptidos AGE y aductos libres de AGE. En este proceso se han implicado los macrófagos periféricos [22], así como las células endoteliales sinusoidales del hígado y las células de Kupffer [35] , aunque se ha puesto en duda la participación real del hígado. [36]

Célula endotelial

Las proteínas AGE grandes que no pueden ingresar a la cápsula de Bowman son capaces de unirse a los receptores en las células endoteliales y mesangiales y a la matriz mesangial. [22] La activación de RAGE induce la producción de una variedad de citocinas , incluido TNFβ , que media una inhibición de la metaloproteinasa y aumenta la producción de la matriz mesangial, lo que conduce a la glomeruloesclerosis [23] y disminuye la función renal en pacientes con niveles de AGE inusualmente altos.

Aunque son la única forma adecuada para la excreción urinaria, los productos de degradación de los AGE (es decir, péptidos y aductos libres) son más agresivos que las proteínas AGE de las que derivan y pueden perpetuar la patología relacionada en pacientes diabéticos, incluso después de que se haya controlado la hiperglucemia . [22]

Algunas AGE tienen una capacidad oxidativa catalítica innata, mientras que la activación de la NAD(P)H oxidasa a través de la activación de RAGE y el daño a las proteínas mitocondriales que conducen a la disfunción mitocondrial también pueden inducir estrés oxidativo. Un estudio in vitro de 2007 descubrió que las AGE podrían aumentar significativamente la expresión de TGF-β1, CTGF, ARNm de Fn en células NRK-49F a través de la mejora del estrés oxidativo, y sugirió que la inhibición del estrés oxidativo podría ser la base del efecto del extracto de ginkgo biloba en la nefropatía diabética. Los autores sugirieron que la terapia antioxidante podría ayudar a prevenir la acumulación de AGE y el daño inducido. [23] Al final, es necesaria una depuración eficaz, y quienes sufren aumentos de AGE debido a la disfunción renal podrían requerir un trasplante de riñón. [22]

En los diabéticos que tienen una mayor producción de AGE, el daño renal reduce la posterior eliminación urinaria de AGE, lo que forma un ciclo de retroalimentación positiva que aumenta la tasa de daño. En un estudio de 1997, se les dio a sujetos diabéticos y sanos una sola comida de clara de huevo (56 g de proteína), cocinada con o sin 100 g de fructosa; hubo un aumento de más de 200 veces en la inmunorreactividad de AGE de la comida con fructosa. [37]

Terapia potencial

Diagrama de una molécula de resveratrol

Los AGE son objeto de investigación continua. Existen tres enfoques terapéuticos: prevenir la formación de AGE, romper los enlaces cruzados una vez formados y prevenir sus efectos negativos.

Los compuestos que se ha descubierto que inhiben la formación de AGE en el laboratorio incluyen vitamina C , agmatina , benfotiamina , piridoxamina , ácido alfa lipoico , [38] [39] taurina , [40] pimagedina , [41] aspirina , [42] [43] carnosina , [44] metformina , [45] pioglitazona , [45] y pentoxifilina . [45] Se ha demostrado que la activación del receptor TRPA-1 por ácido lipoico o ácido podocárpico reduce los niveles de AGES al mejorar la desintoxicación de metilglioxal, un precursor principal de varios AGE. [38]

Estudios en ratas y ratones han descubierto que los fenoles naturales como el resveratrol y la curcumina pueden prevenir los efectos negativos de los AGE. [46] [47]

Los compuestos que se cree que rompen algunos enlaces cruzados de AGE existentes incluyen Alagebrium (y ALT-462, ALT-486 y ALT-946 relacionados) [48] y bromuro de N-fenacil tiazolio . [49] Un estudio in vitro muestra que el ácido rosmarínico supera el potencial de ruptura de AGE de ALT-711. [50]

Diagrama de una molécula de glycoprotein

Sin embargo, no se conoce ningún agente que pueda descomponer el AGE más común, el glycoprotein , que parece ser entre 10 y 1.000 veces más común en el tejido humano que cualquier otro AGE de reticulación. [51] [52]

Por otro lado, algunas sustancias químicas, como la aminoguanidina , podrían limitar la formación de AGE al reaccionar con la 3-desoxiglucosona . [30]

Véase también

Referencias

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