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Adenosina

La adenosina ( símbolo A ) es un compuesto orgánico que se encuentra ampliamente en la naturaleza en forma de diversos derivados. La molécula consiste en una adenina unida a una ribosa a través de un enlace β-N 9 - glucosídico . La adenosina es uno de los cuatro bloques nucleósidos que forman el ARN (y su derivado , la desoxiadenosina, es un bloque que forma el ADN ), que son esenciales para toda la vida en la Tierra. Sus derivados incluyen los portadores de energía adenosina mono-, di- y trifosfato , también conocidos como AMP/ADP/ATP. El monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) es omnipresente en la transducción de señales . La adenosina se utiliza como medicación intravenosa para algunas arritmias cardíacas .

El adenosilo (abreviado Ado o 5'-dAdo ) es el grupo químico que se forma al eliminar el grupo 5'-hidroxi (OH). Se encuentra en la adenosilcobalamina (una forma activa de la vitamina B12 [1] ) y como radical en las enzimas radicales SAM . [2]

Usos médicos

Taquicardia supraventricular

En personas con taquicardia supraventricular (TSV), se utiliza adenosina para ayudar a identificar y convertir el ritmo. [3] [4] [5]

Algunas taquicardias supraventriculares pueden terminarse con éxito con adenosina. [6] Esto incluye cualquier arritmia reentrante que requiera el nodo AV para la reentrada, por ejemplo, taquicardia reentrante AV (AVRT) y taquicardia reentrante del nodo AV (AVNRT). Además, la taquicardia auricular a veces puede terminarse con adenosina. [7]

Los ritmos rápidos del corazón que se limitan a las aurículas (p. ej., fibrilación auricular y aleteo auricular ) o los ventrículos (p. ej., taquicardia ventricular monomórfica ) y que no involucran al nódulo AV como parte del circuito de reentrada, normalmente no se convierten con adenosina. Sin embargo, la frecuencia de respuesta ventricular se reduce temporalmente con adenosina en tales casos. [7]

Debido a los efectos de la adenosina sobre las taquicardias supraventriculares dependientes del nodo AV, se considera que la adenosina es un agente antiarrítmico de clase V. Cuando se utiliza adenosina para cardiovertir un ritmo anormal, es normal que el corazón entre en asistolia ventricular durante unos segundos. Esto puede resultar desconcertante para un paciente normalmente consciente y se asocia con sensaciones similares a las de la angina en el pecho. [8]

Prueba de esfuerzo nuclear

La adenosina se utiliza como complemento de la gammagrafía de perfusión miocárdica (prueba de esfuerzo nuclear) con talio (TI 201) o tecnecio (Tc99m) en pacientes que no pueden someterse a una prueba de esfuerzo adecuada con ejercicio. [9]

Dosificación

Cuando se administra para la evaluación o el tratamiento de una taquicardia supraventricular (TSV), la dosis inicial es de 6 mg a 12 mg, según las órdenes permanentes o la preferencia del proveedor, [10] administrada como una infusión parenteral rápida . Debido a la vida media extremadamente corta de la adenosina, la vía intravenosa se inicia lo más proximal (cerca) posible al corazón, como la fosa antecubital . La inyección intravenosa a menudo se sigue con un lavado de 10 a 20 ml de solución salina normal. Si esto no tiene efecto (es decir, no hay evidencia de bloqueo AV transitorio), se puede administrar una dosis de 12 mg 1 a 2 minutos después de la primera dosis. Cuando se administra para dilatar las arterias, como en una "prueba de esfuerzo", la dosis suele ser de 0,14 mg/kg/min, administrada durante 4 o 6 minutos, según el protocolo.

La dosis recomendada puede aumentarse en pacientes que toman teofilina, ya que las metilxantinas impiden la unión de la adenosina a los sitios receptores. La dosis a menudo se reduce en pacientes que toman dipiridamol (Persantine) y diazepam (Valium) porque la adenosina potencia los efectos de estos fármacos. La dosis recomendada también se reduce a la mitad en pacientes que presentan insuficiencia cardíaca congestiva , infarto de miocardio , shock , hipoxia y/o enfermedad hepática crónica o enfermedad renal crónica , y en pacientes de edad avanzada .

Interacciones farmacológicas

El dipiridamol potencia la acción de la adenosina, requiriendo el uso de dosis menores.

El principal modo de acción de la cafeína es como antagonista de los receptores de adenosina en el cerebro. [11]

Las metilxantinas (por ejemplo , la cafeína presente en el café, la teofilina presente en el té o la teobromina presente en el chocolate) tienen una estructura de purina y se unen a algunos de los mismos receptores que la adenosina. [12] Las metilxantinas actúan como antagonistas competitivos de la adenosina y pueden atenuar sus efectos farmacológicos. [13] Las personas que toman grandes cantidades de metilxantinas pueden requerir dosis mayores de adenosina.

La cafeína actúa bloqueando la unión de la adenosina al receptor de adenosina A1 , lo que mejora la liberación del neurotransmisor acetilcolina . [14] La cafeína también aumenta los niveles de AMP cíclico a través de la inhibición no selectiva de la fosfodiesterasa. [15] "La cafeína tiene una estructura tridimensional similar a la de la adenosina", lo que le permite unirse y bloquear sus receptores. [16]

Contraindicaciones

Las contraindicaciones comunes de la adenosina incluyen:

Efectos farmacológicos

La adenosina es un nucleósido purínico endógeno que modula muchos procesos fisiológicos. La señalización celular por adenosina se produce a través de cuatro subtipos conocidos de receptores de adenosina ( A 1 , A 2A , A 2B y A 3 ). [18]

Las concentraciones extracelulares de adenosina de las células normales son de aproximadamente 300 nM; sin embargo, en respuesta al daño celular (p. ej., en tejido inflamatorio o isquémico ), estas concentraciones se elevan rápidamente (600–1200 nM). Por lo tanto, en lo que respecta al estrés o la lesión, la función de la adenosina es principalmente la de citoprotección, previniendo el daño tisular durante instancias de hipoxia , isquemia y actividad convulsiva. La activación de los receptores A 2A produce una constelación de respuestas que en general pueden clasificarse como antiinflamatorias. [19] La producción enzimática de adenosina puede ser antiinflamatoria o inmunosupresora . [ 20] [21] [22]

Receptores de adenosina

Todos los subtipos de receptores de adenosina (A 1 , A 2A , A 2B y A 3 ) son receptores acoplados a proteína G. Los cuatro subtipos de receptores se clasifican además en función de su capacidad para estimular o inhibir la actividad de la adenilato ciclasa . Los receptores A 1 se acoplan a G i/o y disminuyen los niveles de AMPc, mientras que los receptores de adenosina A 2 se acoplan a G s , que estimula la actividad de la adenilato ciclasa. Además, los receptores A 1 se acoplan a G o , que se ha informado que media la inhibición de la conductancia de Ca 2+ por adenosina , mientras que los receptores A 2B y A 3 también se acoplan a G q y estimulan la actividad de la fosfolipasa . Los investigadores de la Universidad de Cornell han demostrado recientemente que los receptores de adenosina son clave para abrir la barrera hematoencefálica (BHE). Los ratones tratados con adenosina han mostrado un mayor transporte a través de la BHE de anticuerpos de placa amiloide y profármacos asociados con la enfermedad de Parkinson, el Alzheimer, la esclerosis múltiple y los cánceres del sistema nervioso central. [23]

Receptor secretagogo de la hormona del crecimiento/grelina

La adenosina es un agonista endógeno del receptor secretagogo de la hormona del crecimiento/grelina . [24] Sin embargo, si bien es capaz de aumentar el apetito , a diferencia de otros agonistas de este receptor, la adenosina no puede inducir la secreción de la hormona del crecimiento y aumentar sus niveles plasmáticos. [24]

Mecanismo de acción

Cuando se administra por vía intravenosa, la adenosina causa un bloqueo cardíaco transitorio en el nódulo auriculoventricular (AV) . Esto está mediado por el receptor A1 , que inhibe la adenilil ciclasa, reduce el AMPc y causa hiperpolarización celular al aumentar el eflujo de K + a través de los canales rectificadores de K + hacia adentro , inhibiendo posteriormente la corriente de Ca2 + . [25] [26] También causa relajación dependiente del endotelio del músculo liso que se encuentra dentro de las paredes arteriales. Esto causa dilatación de los segmentos "normales" de las arterias, es decir, donde el endotelio no está separado de la túnica media por la placa aterosclerótica . Esta característica permite a los médicos usar adenosina para probar bloqueos en las arterias coronarias, exagerando la diferencia entre los segmentos normales y anormales.

La administración de adenosina también reduce el flujo sanguíneo a las arterias coronarias más allá de la oclusión. Otras arterias coronarias se dilatan cuando se administra adenosina, mientras que el segmento más allá de la oclusión ya está dilatado al máximo, lo que es un proceso llamado robo coronario . Esto hace que llegue menos sangre al tejido isquémico, lo que a su vez produce el dolor torácico característico.

Metabolismo

La adenosina utilizada como segundo mensajero puede ser el resultado de la biosíntesis de purina de novo a través del monofosfato de adenosina (AMP), aunque es posible que existan otras vías. [27]

Cuando la adenosina entra en la circulación, es descompuesta por la adenosina desaminasa , que está presente en los glóbulos rojos y en la pared de los vasos.

El dipiridamol , un inhibidor del transportador de nucleósidos de adenosina , permite que la adenosina se acumule en el torrente sanguíneo, lo que provoca un aumento de la vasodilatación coronaria .

La deficiencia de adenosina desaminasa es una causa conocida de inmunodeficiencia.

Investigación

Virus

Se ha informado que el análogo de adenosina NITD008 inhibe directamente la ARN polimerasa dependiente de ARN recombinante del virus del dengue al terminar su síntesis de cadena de ARN. Esta interacción suprime la viremia máxima y el aumento de citocinas y previene la letalidad en animales infectados, lo que plantea la posibilidad de un nuevo tratamiento para este flavivirus . [28] Se ha demostrado que el análogo 7-deaza-adenosina inhibe la replicación del virus de la hepatitis C. [29] BCX4430 es protector contra los virus del Ébola y Marburgo . [30] Dichos análogos de adenosina son potencialmente útiles clínicamente ya que pueden tomarse por vía oral.

Propiedades antiinflamatorias

Se cree que la adenosina es un agente antiinflamatorio en el receptor A2A . [ 31] [32] Se ha demostrado en animales de laboratorio que el tratamiento tópico con adenosina en heridas de los pies en pacientes con diabetes mellitus aumenta drásticamente la reparación y reconstrucción de los tejidos. Actualmente, la administración tópica de adenosina para su uso en casos de deficiencias en la cicatrización de heridas y diabetes mellitus en humanos se encuentra bajo investigación clínica.

El efecto antiinflamatorio del metotrexato puede deberse a su estimulación de la liberación de adenosina. [33]

Sistema nervioso central

En general, la adenosina tiene un efecto inhibidor en el sistema nervioso central (SNC). Los efectos estimulantes de la cafeína se atribuyen principalmente (aunque no en su totalidad) a su capacidad para bloquear los receptores de adenosina, reduciendo así el tono inhibidor de la adenosina en el SNC. Esta reducción de la actividad de la adenosina conduce a un aumento de la actividad de los neurotransmisores dopamina y glutamato . [34] La evidencia experimental sugiere que la adenosina y los agonistas de la adenosina pueden activar la fosforilación del receptor Trk a través de un mecanismo que requiere el receptor de adenosina A 2A . [35]

Cabello

Se ha demostrado que la adenosina promueve el engrosamiento del cabello en personas con cabello fino. [36] [37] Un estudio de 2013 comparó la adenosina tópica con minoxidil en la alopecia androgenética masculina , y descubrió que era tan potente como el minoxidil (en los resultados generales del tratamiento) pero con una mayor tasa de satisfacción entre los pacientes debido a una "prevención más rápida de la pérdida de cabello y la aparición de los cabellos recién crecidos" (se solicitaron más ensayos para aclarar los hallazgos). [38]

Dormir

La adenosina es un factor clave en la regulación del ciclo sueño-vigilia del cuerpo . [39] Los niveles de adenosina aumentan durante los períodos de vigilia y disminuyen durante el sueño. Los niveles más altos de adenosina se correlacionan con una sensación más fuerte de somnolencia , también conocida como impulso de sueño o presión del sueño. [40] La terapia cognitivo conductual para el insomnio (TCC-I), que se considera uno de los tratamientos más eficaces para el insomnio , utiliza la privación del sueño a corto plazo para aumentar y regular los niveles de adenosina en el cuerpo, con el objetivo de promover un sueño constante y sostenido a largo plazo. [41]

Un componente principal del cannabis, el delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) y el endocannabinoide anandamida (AEA), inducen el sueño en ratas al aumentar los niveles de adenosina en el prosencéfalo basal . Estos componentes también aumentan significativamente el sueño de ondas lentas durante el ciclo del sueño , mediado por la activación del receptor CB1 . Estos hallazgos identifican un posible uso terapéutico de los cannabinoides para inducir el sueño en condiciones en las que el sueño puede verse gravemente atenuado. [42]

Vasodilatación

También desempeña un papel en la regulación del flujo sanguíneo a varios órganos a través de la vasodilatación . [43] [44] [45]

Véase también

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