La acidemia glutárica tipo 1 (GA1) es un trastorno hereditario en el que el cuerpo no puede descomponer completamente los aminoácidos lisina , hidroxilisina y triptófano . Los niveles excesivos de sus productos de degradación intermedios ( ácido glutárico , glutaril-CoA , ácido 3-hidroxiglutárico, ácido glutacónico ) pueden acumularse y causar daños al cerebro (y también a otros órganos [1] ), pero particularmente a los ganglios basales , que son regiones que ayudan a regular el movimiento. GA1 causa una deficiencia secundaria de carnitina , ya que el ácido glutárico , al igual que otros ácidos orgánicos , es desintoxicado por la carnitina . Puede ocurrir retraso mental .
GA1 es un trastorno autosómico recesivo causado por la deficiencia de la enzima glutaril-CoA deshidrogenasa (GCDH), codificada por el gen GCDH .
La gravedad de la acidemia glutárica tipo 1 varía ampliamente; algunas personas sólo se ven levemente afectadas, mientras que otras sufren problemas graves. GA1 se puede definir como dos entidades clínicas: GA-1 diagnosticada al nacer o antes del nacimiento y manejada mediante restricciones dietéticas, y GA-1 diagnosticada después de una crisis encefalopática. Una crisis puede ocurrir bajo ambos encabezados, pero la atención de las personas diagnosticadas antes de una crisis se puede gestionar para evitar la mayoría o la totalidad de las lesiones. [ cita necesaria ]
Los bebés con acidemia glutárica tipo 1 suelen nacer con cabezas inusualmente grandes ( macrocefalia ). La macrocefalia se encuentra entre los primeros signos de GA1. Por tanto, es importante investigar todos los casos de macrocefalia de origen desconocido por deficiencia de GCDH, [2] [3] dada la importancia del diagnóstico precoz de GA1. [4] La macrocefalia es un signo clínico fundamental de muchas enfermedades neurológicas. Los médicos y los padres deben ser conscientes de los beneficios de investigar un trastorno neurológico subyacente, particularmente uno neurometabólico, en niños con circunferencias de cabeza en los percentiles más altos. [5]
Las personas afectadas pueden tener dificultad para moverse y experimentar espasmos , sacudidas, rigidez o disminución del tono muscular y debilidad muscular (que puede ser el resultado de una deficiencia secundaria de carnitina). La AG, en pacientes que han sufrido una crisis, se puede definir como una parálisis cerebral de origen genético. [ cita necesaria ] [ aclaración necesaria ]
Una forma común de controlar la necrosis estriatal es proporcionar asientos especiales. Estas sillas de ruedas especiales están diseñadas para limitar los movimientos anormales. Sin embargo, la espasticidad puede empeorar con la restricción. Los padres y cuidadores pueden brindar una terapia ocupacional más interactiva al permitir que el niño use su propio tono muscular postural excesivo para su propio beneficio (vea la imagen; observe el cuidado con el que se aplica una presión mínima mientras se garantiza la seguridad). [ cita necesaria ]
El tono excesivo también se puede controlar con ejercitadores para bebés colgados en la puerta y otras ayudas para la postura erguida que no limitan al niño pero lo ayudan a atenuar gradualmente la rigidez.
Algunas personas con acidemia glutárica han desarrollado hemorragias en el cerebro o en los ojos que podrían confundirse con los efectos del abuso infantil .
La afección se hereda con un patrón autosómico recesivo: ambos padres deben proporcionar copias mutadas del gen GCDH para causar GA1. El gen GCDH codifica la enzima glutaril-CoA deshidrogenasa. Esta enzima participa en la degradación de los aminoácidos lisina, hidroxilisina y triptófano. Las mutaciones en el gen GCDH impiden la producción de la enzima o dan como resultado la producción de una enzima defectuosa con actividad residual muy baja, o una enzima con actividad residual relativamente alta pero aún con consecuencias fenotípicas. [6] [7] Esta deficiencia de enzima permite que el ácido glutárico, el ácido 3-hidroxiglutárico y, en menor medida, el ácido glutacónico se acumulen hasta niveles anormales, especialmente en momentos en que el cuerpo está bajo estrés. Estos productos de degradación intermedia son particularmente propensos a afectar los ganglios basales, causando muchos de los signos y síntomas de GA1.
GA1 ocurre en aproximadamente 1 de cada 30.000 a 40.000 nacimientos. Como resultado del efecto fundador , es mucho más común en la comunidad Amish y en la población Ojibway de Canadá , [8] donde hasta 1 de cada 300 recién nacidos puede verse afectado.
Los familiares de niños con GA1 pueden tener una actividad baja de GCDH: en un estudio inicial de GA1, se encontró que la actividad de GCDH era del 38 %, 42 % y 42 % en tres de los cuatro familiares no afectados evaluados, un patrón consistente con el nivel del 50 %. eso sería de esperar en portadores heterocigotos. [9] Esos niveles son cercanos a los encontrados en algunos niños muy sintomáticos afectados por GA1. [6]
Normalmente, la resonancia magnética muestra que la cisura de Silvio está operculada, pero en la encefalopatía asociada a GA1, la operculación está ausente. En muchas jurisdicciones, GA1 está incluido en los paneles de detección de recién nacidos . Los niveles elevados de glutarilcarnitina se pueden detectar mediante espectrometría de masas en una gota de sangre seca extraída poco después del nacimiento. Después de un resultado de detección positivo, se realizan pruebas de confirmación. Esto incluye análisis de ácidos orgánicos en orina, en busca de ácido glutárico y ácido 3-hidroxiglutárico. Los análisis de acilcarnitina en plasma y orina también pueden ser informativos. Se pueden realizar análisis moleculares, incluida la secuenciación de genes y el análisis del número de copias de GCDH , para confirmar el diagnóstico. Las pruebas moleculares también pueden proporcionar información para la planificación familiar y las pruebas prenatales, si se desea.
Como muchas otras acidemias orgánicas, GA1 provoca el agotamiento de carnitina . [10] La carnitina en sangre total se puede aumentar mediante suplementos orales. Sin embargo, esto no cambia significativamente las concentraciones sanguíneas de glutarilcarnitina o carnitina esterificada, [4] lo que sugiere que la suplementación oral no es óptima para aumentar los niveles de carnitina en los tejidos. Los investigadores en nutrición clínica también han concluido que la carnitina oral aumenta los niveles plasmáticos pero no afecta los de los músculos, donde se almacena y utiliza la mayor parte. [11]
Por el contrario, las infusiones intravenosas regulares de carnitina provocan claras mejoras clínicas: "disminución de la frecuencia de descompensaciones, mejor crecimiento, mejor fuerza muscular y menor dependencia de alimentos medicinales con la liberalización de la ingesta de proteínas". [10]
La colina aumenta la absorción y retención de carnitina. [12] Los suplementos de colina son económicos, seguros (probablemente incluso en niños que requieren anticolinérgicos ) y pueden aumentar la tolerancia al ejercicio, el tono troncal y el bienestar general, lo que proporciona evidencia de la eficacia subóptima de la suplementación con carnitina sola.
El control dietético puede ayudar a limitar la progresión del daño neurológico.
La restricción de lisina, así como la suplementación con carnitina, se consideran los mejores predictores de un buen pronóstico para GA1. [13] Sin embargo, esto excluye a los pacientes que ya sufrieron una crisis encefalopática, para quienes el pronóstico está más relacionado con el tratamiento de su trastorno adquirido (necrosis estriatal, atrofia frontotemporal).
Las dietas vegetarianas y, en el caso de los niños más pequeños, la lactancia materna [14] son formas habituales de limitar la ingesta de proteínas sin poner en peligro el transporte de triptófano al cerebro.
Fórmulas como XLys, XTrp Analog, XLys, XTrp Maxamaid, XLys, XTrp Maxamum o Glutarex 1 están diseñadas para aportar aminoácidos distintos de lisina y triptófano, para ayudar a prevenir la desnutrición proteica.
La entrada de triptófano al cerebro es crucial para la correcta síntesis del neurotransmisor serotonina en el cerebro. Una forma de causar depresión, bulimia o ansiedad de forma aguda en humanos, con el fin de evaluar la vulnerabilidad de un individuo a esos trastornos, es complementar con una fórmula con todos o la mayoría de los aminoácidos excepto triptófano. [ cita necesaria ] El agotamiento agudo de triptófano es un procedimiento de diagnóstico, no un tratamiento para GA1. La síntesis de proteínas provocada por los aminoácidos hace que los aminoácidos circulantes, incluido el triptófano, se incorporen a las proteínas. Por lo tanto, el triptófano disminuye en el cerebro como resultado de la mejora de la síntesis de proteínas, lo que hace que el triptófano circulante disminuya más que otros aminoácidos. [15] Un exceso relativo de otros aminoácidos neutros grandes también puede competir con el triptófano por el transporte a través de la barrera hematoencefálica a través del transportador de aminoácidos neutros grandes 1 . La consecuencia es el agotamiento agudo del triptófano en el cerebro y la consiguiente disminución de la síntesis de serotonina .
El 5-hidroxitriptófano, un precursor de la serotonina que no se metaboliza a glutaril-CoA, ácido glutárico y metabolitos secundarios, podría usarse como complemento de la restricción selectiva de triptófano, aunque tiene riesgos. Sin embargo, la evidencia a favor de la restricción selectiva de triptófano sigue siendo insuficiente y el consenso está evolucionando hacia la restricción de lisina únicamente. [13] En la comunidad Amish , donde GA1 está sobrerrepresentada, los pacientes con GA1 generalmente no reciben fórmulas sin triptófano, ya sea como única fuente de aminoácidos o como complemento a la restricción de proteínas.
Una posible forma de prevenir la acumulación de metabolitos es limitar la degradación de la lisina y la hidroxilisina, ya que la lisina es uno de los aminoácidos más abundantes y el triptófano es uno de los aminoácidos menos abundantes.
Los seres humanos carecen de la enzima L -gulonolactona oxidasa , que es necesaria para la síntesis de ácido ascórbico (vitamina C), lo que los hace dependientes de las fuentes dietéticas de esta vitamina. La vitamina C es un cofactor necesario para la utilización de la lisina en la síntesis de colágeno. El colágeno, la proteína más abundante del cuerpo humano, requiere grandes cantidades de lisina, el aminoácido más abundante en las proteínas. El ácido ascórbico, el principal inhibidor de radicales hidroxilo, actúa como cofactor que proporciona el radical hidroxilo necesario para la reticulación del colágeno; La lisina se convierte así en hidroxilisina.
GA1 empeora durante el estrés y los episodios catabólicos, como ayunos e infecciones. El catabolismo endógeno de las proteínas podría ser una ruta importante para la producción de ácido glutárico. De ello se deduce que la degradación del colágeno (y la degradación de las proteínas en general) debe prevenirse por todos los medios posibles.
El ácido ascórbico se utiliza para prevenir la insuficiencia orgánica múltiple y disminuir la mortalidad y la morbilidad en las unidades de cuidados intensivos. [16] Por lo tanto, parece razonable agregar dosis suficientes de ácido ascórbico al protocolo de tratamiento durante el estrés y otros desafíos al crecimiento para estimular la síntesis de colágeno y así prevenir la degradación de la lisina.
La conversión de triptófano en serotonina y otros metabolitos depende de la vitamina B6 . [17] Si el catabolismo del triptófano tiene algún impacto en el ácido glutárico cerebral y otros niveles de catabolitos, los niveles de vitamina B 6 deben analizarse y normalizarse de forma rutinaria en el curso del tratamiento de GA1.
El estrés causado por una infección, fiebre u otras exigencias del cuerpo puede provocar un empeoramiento de los signos y síntomas, con una recuperación sólo parcial.
Un estudio de 2006 de 279 pacientes encontró que de aquellos con síntomas (185, 66%), el 95% había sufrido una crisis encefalopática, generalmente seguida de daño cerebral. De los participantes en el estudio, 49 niños murieron y la edad media de muerte fue de 6,6 años. Un análisis de Kaplan-Meier de los datos estimó que alrededor del 50% de las personas sintomáticas morirían a la edad de 25 años. [13] Estudios más recientes proporcionan un pronóstico actualizado mediante el cual las personas afectadas pueden, mediante un manejo dietético adecuado y suplementos de carnitina, controlar la enfermedad. con un pronóstico mucho mejor. Las pruebas de detección en recién nacidos han permitido a los pacientes afectados evitar crisis y vivir una vida plena sin ningún daño al cerebro. Es esencial que los pacientes con la enfermedad sean diagnosticados al nacer o antes y que todas las variables se manejen estrictamente para mantener la calidad de vida. Cuando se sospecha y en ausencia de un diagnóstico confirmado (mediante secuenciación genética), es fundamental que el individuo mantenga una dieta restrictiva de todas las proteínas y que se controlen rigurosamente los niveles de azúcar en la sangre. La OMS ahora considera que esta enfermedad es totalmente manejable. [18]
GA1 puede describirse como un trastorno metabólico , una enfermedad neurometabólica, una parálisis cerebral o un trastorno de los ganglios basales (también puede diagnosticarse erróneamente como síndrome del bebé sacudido ). Dependiendo del paradigma adoptado, GA1 se manejará principalmente con restricción de precursores o con neurorrehabilitación.
Las llamadas "enfermedades huérfanas", como GA1, pueden adoptarse en grupos más amplios de enfermedades (como enfermedades por deficiencia de carnitina, parálisis cerebrales de diversos orígenes, trastornos de los ganglios basales y otras); Morton y otros. (2003b) enfatizan que la necrosis estriatal aguda es una característica patológica distintiva de al menos otros 20 trastornos de etiologías muy diferentes, incluyendo encefalopatía por VIH- complejo demencia por SIDA , meningitis neumocócica , crisis hipoadrenal, acidemia metilmalónica , acidemia propiónica , oclusión de la arteria cerebral media , vasculopatía hipertensiva, infección aguda por Mycoplasma pneumoniae , intoxicación por ácido 3-nitropropiónico, distonía familiar de aparición tardía , asfixia neonatal abrupta y grave cerebrovascular ("necrosis neuronal selectiva").
En una cohorte de 279 pacientes a los que se les había informado que tenían GA1, 185 eran sintomáticos (dos tercios); ser sintomático se consideró una indicación de baja eficacia del tratamiento. La detección de aquellos que se sabe que tienen un alto riesgo, la detección de la población neonatal y el diagnóstico de macrocefalia son las formas de identificar a los portadores de la mutación GCDH que no son francamente sintomáticos. La macrocefalia sigue siendo el principal signo de GA1 para quienes no tienen familiares con GA1 y no han sido incluidos en un programa de detección poblacional. GA1 se considera una enfermedad tratable. [13] Dos tercios de los pacientes que tienen encefalopatía GA1 recibirán pocos beneficios del tratamiento para GA1, pero pueden beneficiarse de los tratamientos administrados a víctimas de oclusión de la arteria cerebral media, demencia por SIDA y otros trastornos de los ganglios basales : implantes cerebrales , neurorestauración de células madre. , factores de crecimiento , agentes monoaminérgicos y muchas otras estrategias de neurorrehabilitación.