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Reducción de Meerwein-Ponndorf-Verley

La reducción de Meerwein-Ponndorf-Verley (MPV) en química orgánica es la reducción de cetonas y aldehídos a sus correspondientes alcoholes utilizando catálisis de alcóxido de aluminio en presencia de un alcohol de sacrificio. [1] Las ventajas de la reducción MPV radican en su alta quimioselectividad y el uso de un catalizador metálico económico y ecológico. Las reducciones MPV se han descrito como "obsoletas" debido al desarrollo del borohidruro de sodio y reactivos relacionados. [2]

La reducción de MPV fue descubierta independientemente por Albert Verley y el equipo de Hans Meerwein y Rudolf Schmidt en 1925. Descubrieron que una mezcla de etóxido de aluminio y etanol podía reducir los aldehídos a sus alcoholes. [3] [4] Ponndorf aplicó la reacción a cetonas y mejoró el catalizador a isopropóxido de aluminio en isopropanol . [5]

Mecanismo

Se cree que la reducción de MPV pasa por un ciclo catalítico que implica un estado de transición de anillo de seis miembros como se muestra en la Figura 2. Comenzando con el alcóxido de aluminio 1 , se coordina un oxígeno carbonílico para lograr el intermedio de aluminio tetracoordinado 2 . Entre los intermedios 2 y 3, el hidruro se transfiere al carbonilo desde el ligando alcoxi a través de un mecanismo pericíclico . En este punto, el nuevo carbonilo se disocia y da la especie de aluminio tricoordinada 4 . Finalmente, un alcohol de la solución desplaza el carbonilo recién reducido para regenerar el catalizador 1 .

Cada paso del ciclo es reversible. La reacción está impulsada por las propiedades termodinámicas de los intermediarios y los productos. Se han propuesto otros mecanismos para esta reacción, incluido un mecanismo radical y un mecanismo que involucra una especie de hidruro de aluminio . La transferencia directa de hidruro , comúnmente aceptada, está respaldada por datos experimentales y teóricos. [6]

Quimioselectividad

Uno de los grandes atractivos de la reducción de Meerwein-Ponndorf-Verley es su quimioselectividad . Los aldehídos se reducen antes que las cetonas, lo que permite un cierto control sobre la reacción. Si es necesario reducir un carbonilo en presencia de otro, se pueden emplear los grupos protectores de carbonilo comunes. Los grupos, como los alquenos y los alquinos, que normalmente plantean un problema para la reducción por otros medios no tienen reactividad en estas condiciones. [7]

Estereoselectividad

La reducción de Meerwein-Ponndorf-Verley basada en aluminio se puede realizar en cetonas proquirales que dan lugar a alcoholes quirales . Las tres formas principales de lograr la reducción asimétrica son mediante el uso de una fuente de hidruro de alcohol quiral, el uso de una reducción MPV intramolecular o el uso de un ligando quiral en el alcóxido de aluminio.

Un método para lograr la reducción asimétrica de MPV es con el uso de alcoholes donantes de hidruro quirales. El uso del alcohol quiral (R)-(+)- sec - o -bromofen-alcohol etílico dio un 82%ee (porcentaje de exceso enantiomérico ) en la reducción de 2-cloroacetofenona. [8] Esta enantioselección se debe a la estérica de los dos grupos fenólicos en el estado de transición de seis miembros como se muestra en la Figura 3. En la Figura 3, 1 es favorecido sobre 2 debido al gran efecto estérico en 2 de los dos grupos fenilo .

El uso de una reducción MPV intramolecular puede dar una buena enantiopureza. [9] Al unir la cetona a la fuente de hidruro, solo es posible un estado de transición (Figura 4), lo que conduce a la reducción asimétrica. Este método, sin embargo, tiene la capacidad de experimentar la oxidación de Oppenauer inversa debido a la proximidad de los dos reactivos. Por lo tanto, la reacción se desarrolla en equilibrio termodinámico con la relación de los productos relacionada con sus estabilidades relativas. Una vez que se desarrolla la reacción, se puede eliminar la porción de la molécula que contiene la fuente de hidruro.

Los ligandos quirales en el alcóxido de aluminio pueden afectar el resultado estereoquímico de la reducción de MPV. Este método conduce a la reducción de acetofenonas sustituidas en hasta un 83% ee [10] (Figura 5). El atractivo de este método es que utiliza un ligando quiral en lugar de una fuente estequiométrica de quiralidad. La baja selectividad de este método se atribuye a la forma del estado de transición. Se ha demostrado que el estado de transición es un estado de transición plano de seis miembros. Esto es diferente del estado de transición similar al modelo de Zimmerman-Traxler . [6]

Alcance

Varios problemas limitan el uso de la reducción de Meerwein-Ponndorf-Verley en comparación con el uso de otros agentes reductores. El control estereoquímico es muy limitado. A menudo se necesita una gran cantidad de alcóxido de aluminio cuando se utilizan reactivos comerciales y existen varias reacciones secundarias conocidas.

Si bien el isopropóxido de aluminio comercial está disponible, su uso a menudo requiere cargas de catalizador de hasta 100-200 mol%. Esto dificulta el uso de la reducción de MPV a gran escala. Los alcóxidos de aluminio fabricados in situ a partir de reactivos de trimetilaluminio tienen una actividad mucho mejor, ya que requieren tan solo una carga del 10%. Se cree que la diferencia de actividad se debe al gran estado de agregación del producto disponible comercialmente. [11]

Se sabe que se producen varias reacciones secundarias. En el caso de las cetonas y, especialmente, de los aldehídos, se han observado condensaciones aldólicas . Los aldehídos sin α-hidrógenos pueden experimentar la reacción de Tishchenko . [7] Finalmente, en algunos casos, el alcohol generado por la reducción puede deshidratarse dando lugar a un carbono alquílico .

Variaciones

La reducción de Meerwein-Ponndorf-Verley se ha utilizado en la síntesis de aminas quirales a partir de cetiminas utilizando un alcóxido quiral. La adición de un grupo fosfinoilo al nitrógeno de la cetimina permitió una alta enantioselectividad de hasta el 98 % ee. [12]

Se han realizado trabajos en el uso de lantánidos y metales de transición para la reducción de Meerwein-Ponndorf-Verley. Tanto el rutenio como el samario han mostrado altos rendimientos y alta estereoselectividad en la reducción de carbonilos a alcoholes. [13] [14] Sin embargo, se ha demostrado que el catalizador de rutenio pasa por un intermedio de hidruro de rutenio. La reducción de Meerwein-Ponndorf-Verley también se ha efectuado con un rendimiento sintéticamente útil mediante isopropóxido de plutonio (III). [15]

La reducción estándar de MPV es una reacción homogénea y se han desarrollado varias reacciones heterogéneas. [16]

Véase también

Referencias

  1. ^ Wilds, AL (1944). "Reducción con alcóxidos de aluminio (reducción de Meerwein-Ponndorf-Verley)". Reacciones orgánicas . 2 (5): 178–223. doi :10.1002/0471264180.or002.05.
  2. ^ Brown, Herbert C.; Ramachandran, P. Veeraraghavan (1996). "Sesenta años de reducciones con hidruros". Reducciones en síntesis orgánica . Serie de simposios de la ACS. Vol. 641. págs. 1–30. doi :10.1021/bk-1996-0641.ch001. ISBN. 9780841233812.
  3. ^ Meerwein, Hans ; Schmidt, Rudolf (1925). "Ein neues Verfahren zur Reduktion von Aldehyden und Ketonen". Justus Liebigs Annalen der Chemie . 444 (1): 221–238. doi :10.1002/jlac.19254440112.
  4. ^ Verley, A. (1925). "Intercambio de grupos funcionales entre dos moléculas. Intercambio de grupos alcohol y aldehído". Bull. Soc. Chim. Fr. 37 : 537–542.
  5. ^ Wolfgang Ponndorf (1926). "Der reversible Austausch der Oxydationsstufen zwischen Aldehyden oder Ketonen einerseits und primären oder sekundären Alkoholen anderseits". Angewandte Chemie . 39 (5): 138-143. Código bibliográfico : 1926AngCh..39..138P. doi : 10.1002/ange.19260390504.
  6. ^ ab R. Cohen; CR Graves; ST Nguyen, JML Martin y MA Ratner (2004). "El mecanismo de reducción de carbonilos a alcoholes mediante Meerwein-Schmidt-Ponndorf-Verley catalizada por aluminio". Revista de la Sociedad Química Americana . 126 (45): 14796–14803. doi :10.1021/ja047613m. PMID  15535705.
  7. ^ ab De Graauw, CF; Peters, JA; Van Bekkum, H .; Huskens, J. (1994). "Reducciones de Meerwein-Ponndorf-Verley y oxidaciones de Oppenauer: un enfoque integrado". Síntesis . 1994 (10): 1007. doi :10.1055/s-1994-25625.
  8. ^ T. Ooi; T. Miura; K. Marouka (1998). "Reducción catalítica de Meerwein-Ponndorf-Verler altamente eficiente con un nuevo catalizador de aluminio bidentado". Angew. Chem. Int. Ed . 37 (17): 2347–2349. doi :10.1002/(SICI)1521-3773(19980918)37:17<2347::AID-ANIE2347>3.0.CO;2-U. PMID  29710956.
  9. ^ M. Fujita; Y. Takarada; T. Sugimura, A. Tai (1997). "Transferencia quiral confiable a través del equilibrio termodinámico de la reducción intramolecular de Meerwein–Ponndorf–Verley y la oxidación de Oppenauer". Chemical Communications (17): 1631–1632. doi :10.1039/A704341D.
  10. ^ EJ Campbell; H. Zhou; ST Nguyen (2002). "Reducción asimétrica de Meerwein-Schmidt-Ponndorf-Verley de cetonas proquirales con i PrOH catalizada por catalizadores de Al". Angew. Chem. Int. Ed . 41 (6): 1020–1022. doi :10.1002/1521-3773(20020315)41:6<1020::AID-ANIE1020>3.0.CO;2-S. PMID  12491299.
  11. ^ EJ Campbell; H. Zhou; ST Nguyen (2001). "Reducción catalítica de Meerwein-Pondorf-Verley mediante complejos de aluminio simples". Cartas orgánicas . 3 (15): 2391–2393. doi :10.1021/ol0162116. PMID  11463324.
  12. ^ CR Graves; KA Scheidt; ST Nguyen (2006). "Reducción enantioselectiva de cetiminas por MSPV utilizando 2-propanol y (BINOL)Al III ". Organic Letters . 8 (6): 1229–1232. doi :10.1021/ol060110w. PMID  16524310.
  13. ^ DA Evans; SG Nelson; MR Gagne; AR Muci (1993). "Un catalizador basado en samario quiral para la reducción asimétrica de Meerwein-Ponndorf-Verley". Revista de la Sociedad Química Americana . 115 (21): 9800–9801. doi :10.1021/ja00074a057.
  14. ^ K. Haack; S. Hashiguchi; A. Fujii; T. Ikariya; R. Noyori (1997). "El precursor del catalizador, el catalizador y el intermediario en la transferencia asimétrica de hidrógeno promovida por RuII entre alcoholes y cetonas". Angew. Chem. Int. Ed. Engl . 36 (3): 285–288. doi :10.1002/anie.199702851.
  15. ^ Benjamin P. Warner, Joseph A. D'Alessio, Arthur N. Morgan III; d'Alessio; Morgana; Quemaduras; sacudir; Watkin (2000). "Reacciones de Meerwein –Ponndorf –Verley catalizadas por plutonio (III)". Acta química inorgánica . 309 (1–2): 45–48. doi :10.1016/S0020-1693(00)00227-9.{{cite journal}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  16. ^ GK Chuah; S. Jaenicke; YZ Zhu; SH Liu (2006). "Reducción de Meerwein–Ponndorf–Verley sobre catalizadores heterogéneos". Química orgánica actual . 10 (13): 1639–1654. doi :10.2174/138527206778249621.