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Tirzepatida

La tirzepatida es un medicamento antidiabético que se utiliza para el tratamiento de la diabetes tipo  2 [10] [13] [14] [15] y para la pérdida de peso . [11] [16] La tirzepatida se administra mediante inyecciones subcutáneas (debajo de la piel). [10] [13] Se vende bajo las marcas Mounjaro para el tratamiento de la diabetes, [10] y Zepbound para la pérdida de peso. [11]

La tirzepatida es un agonista del receptor polipeptídico inhibidor gástrico y del péptido similar al glucagón-1 . [11] Los efectos secundarios más comunes incluyen náuseas , vómitos , diarrea , disminución del apetito , estreñimiento , malestar abdominal superior y dolor abdominal . [10] [13] [17]

La tirzepatida fue aprobada para el tratamiento de la diabetes en los Estados Unidos en mayo de 2022, [10] [13] en la Unión Europea en septiembre de 2022, [12] en Canadá en noviembre de 2022, [18] y en Australia en diciembre de 2022. [2] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) lo considera un medicamento de primera clase . [19] [20] Fue aprobado por la FDA para la pérdida de peso en noviembre de 2023. [16] [21] En noviembre de 2023, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido revisó la indicación de tirzepatida para incluir el tratamiento para la pérdida de peso. [8] [22]

Usos médicos

La tirzepatida está indicada para mejorar el control del azúcar en sangre en adultos con  diabetes tipo 2, como complemento a la dieta y el ejercicio. [10] [13]

La tirzepatida también está indicada como complemento de una dieta reducida en calorías y una mayor actividad física para el control del peso crónico . [11] [16]

La tirzepatida ha demostrado beneficios significativos en pacientes obesos con un tipo común de insuficiencia cardíaca, la fracción de eyección preservada (HFpEF) en un ensayo de fase 3. [23] [24] Durante dos años, la tirzepatida redujo el riesgo de complicaciones importantes, incluidas las visitas urgentes por insuficiencia cardíaca, las hospitalizaciones, el aumento del tratamiento con diuréticos y las muertes relacionadas con enfermedades cardiovasculares, en un 38% en comparación con el placebo. [25] Esto convierte a la tirzepatida en el segundo fármaco GLP-1 que muestra resultados positivos en esta área, después de la semaglutida , hasta la fecha.

Contraindicaciones

La tirzepatida está contraindicada para su uso en personas con antecedentes personales o familiares de cáncer de tiroides medular o para su uso en personas con síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo  2. [13 ]

Efectos adversos

Los ensayos clínicos preclínicos, de fase I y de fase II indicaron que la tirzepatida presenta efectos adversos similares a los de otros agonistas del receptor GLP-1 establecidos, como la dulaglutida . Estos efectos ocurren principalmente en el tracto gastrointestinal. [26] Los observados con mayor frecuencia son náuseas, diarrea y vómitos, cuya incidencia aumentó con la cantidad de dosis (es decir, mayor probabilidad cuanto mayor es la dosis). El número de pacientes que interrumpieron el tratamiento con tirzepatida también aumentó a medida que aumentaba la dosis, y los pacientes que tomaban 15 mg tuvieron una tasa de interrupción del 25% frente al 5,1% de los pacientes que tomaban 5 mg y el 11,1% de los pacientes que tomaban dulaglutida. [27] En un grado ligeramente menor, los pacientes también informaron una reducción del apetito. [26] Otros efectos secundarios informados fueron dispepsia , estreñimiento, dolor abdominal, mareos e hipoglucemia . [28] [29]

Farmacología

La tirzepatida es un análogo del polipéptido inhibidor gástrico (GIP), una hormona humana que estimula la liberación de insulina del páncreas . La tirzepatida es un polipéptido lineal de 39 aminoácidos que ha sido modificado químicamente por lipidación para mejorar su captación en las células y su estabilidad al metabolismo . [30] Completó los ensayos de fase III a nivel mundial en 2021. [31] [32]

Mecanismo de acción

La tirzepatida tiene una mayor afinidad por los receptores de GIP que por los receptores de GLP-1 , y se ha demostrado que este comportamiento agonista dual produce mayores reducciones de la hiperglucemia en comparación con un agonista selectivo del receptor de GLP-1. [14] Los estudios de señalización informaron que la tirzepatida imita las acciones del GIP natural en el receptor de GIP. [33] Sin embargo, en el receptor de GLP-1 , la tirzepatida muestra un sesgo hacia la generación de AMPc (un mensajero asociado con la regulación del metabolismo del glucógeno, el azúcar y los lípidos), en lugar del reclutamiento de β-arrestina . Esta combinación de preferencia hacia el receptor de GIP y propiedades de señalización distintas en GLP-1 sugieren que este agonismo sesgado aumenta la secreción de insulina. [33] Se ha informado que la tirzepatida aumenta los niveles de adiponectina , una adipocina involucrada en la regulación del metabolismo de la glucosa y los lípidos , con un aumento máximo del 26% desde el inicio después de 26 semanas, en la dosis de 10 mg. [14]

Química

Estructura

La tirzepatida es un análogo de la hormona GIP humana con una porción de diácido graso C 20 unida, que se utiliza para optimizar la absorción y el metabolismo del compuesto. [30] La sección de diácido graso (ácido eicosanodioico) está unida a través de un ácido glutámico y dos unidades de ácido (2-(2-aminoetoxi)etoxi)acético a la cadena lateral del residuo de lisina. Esta disposición permite una vida media mucho más larga, lo que extiende el tiempo entre dosis, debido a su alta afinidad por la albúmina . [34]

Síntesis

La síntesis de tirzepatida se divulgó por primera vez en patentes presentadas por Eli Lilly and Company . [35] Esta utiliza la síntesis de péptidos en fase sólida estándar , con un grupo protector aliloxicarbonilo en la lisina en la posición 20 de la cadena lineal de aminoácidos, lo que permite un conjunto final de transformaciones químicas en las que la amina de la cadena lateral de esa lisina se derivatiza con el fragmento que contiene lípidos.

Se han informado procesos de fabricación a gran escala para este compuesto. [36]

Historia

Eli Lilly and Company solicitó por primera vez una patente para un método de control glucémico utilizando tirzepatida a principios de 2016. [35] La patente se publicó a finales de ese año. Después de pasar los ensayos clínicos de fase III , Eli Lilly solicitó la aprobación de la FDA en octubre de 2021, con un comprobante de revisión prioritaria . [37]

Tras la finalización del ensayo SURPASS-2 (NCT03987919), la empresa anunció en abril de 2022 que la tirzepatida había cumplido con éxito sus criterios de valoración en pacientes obesos y con sobrepeso sin diabetes. [38]

En ensayos preliminares financiados por la industria que comparan la tirzepatida con el medicamento existente para la diabetes semaglutida (un análogo inyectable de la hormona GLP-1), la tirzepatida mostró una mejora menor en las reducciones (2,01%–2,30% dependiendo de la dosis) en las pruebas de hemoglobina glucosilada en relación con la semaglutida (1,86%). [39] También se ha demostrado que una dosis de 10 mg es eficaz para reducir la resistencia a la insulina, con una reducción de alrededor del 8% desde el inicio, medida utilizando HOMA2-IR (calculada con insulina en ayunas). [14] Los niveles en ayunas de proteínas de unión a IGF, como IGFBP1 e IGFBP2, aumentaron después del tratamiento con tirzepatida, lo que aumentó la sensibilidad a la insulina. [14]

La FDA aprobó la tirzepatida basándose en la evidencia de nueve ensayos clínicos de 7.769 participantes con diabetes tipo 2, de los cuales 5.415 de estos participantes recibieron tirzepatida. [40] Los ensayos se llevaron a cabo en 673 sitios en 24 países, incluidos Argentina, Australia, Brasil, Canadá, India, Israel, Japón, México, Federación Rusa, Corea del Sur, Taiwán, Unión Europea y Estados Unidos (incluido Puerto Rico). [40] Los nueve ensayos se utilizaron para evaluar la seguridad y cinco de estos ensayos se utilizaron para evaluar la eficacia de la tirzepatida. [40] Los cinco ensayos utilizados en la evaluación de eficacia incluyeron 6.263 participantes adultos con diabetes tipo 2. [40] Cuatro ensayos adicionales (NCT #03131687, NCT #03311724 NCT #03861052, NCT #03861039) se incluyeron en la evaluación de seguridad, para un total de 7.769 participantes adultos con diabetes tipo 2; por lo tanto, el número de participantes que representan los hallazgos de eficacia puede diferir del número de participantes que representan los hallazgos de seguridad debido a diferentes grupos de participantes del estudio analizados para eficacia y seguridad. [40] Los beneficios de la tirzepatida para el tratamiento de participantes adultos con diabetes tipo 2 se evaluaron principalmente en cinco ensayos clínicos. [40] En dos de estos ensayos (NCT #03954834 y NCT ​​#04039503), los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir tirzepatida o inyección de placebo semanalmente. [40] Ni el paciente ni el proveedor de atención médica sabían qué tratamiento se estaba administrando hasta después de que se completaron los ensayos. [40] El tratamiento se administró durante 40 semanas. [40] En los otros tres ensayos (NCT #3987919, 03882970 y 03730662), los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir tirzepatida u otro medicamento antidiabético, y el paciente y el proveedor sabían qué medicamento se estaba administrando. [40] El tratamiento se administró durante 40 a 104 semanas. [40] En cada ensayo, se midió la HbA1c desde el inicio hasta el final del ensayo y se comparó entre el grupo de tirzepatida y los otros grupos. [40]

La eficacia de la tirzepatida para el control crónico del peso (reducción y mantenimiento del peso) en combinación con una dieta baja en calorías y un aumento de la actividad física se estableció en dos ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo en adultos con obesidad o sobrepeso con al menos una afección relacionada con el peso. [16] Estos estudios midieron la reducción de peso después de 72 semanas en un total de 2519 participantes que recibieron 5 mg, 10 mg o 15 mg de tirzepatida una vez por semana y un total de 958 participantes que recibieron inyecciones de placebo una vez por semana. [16] En ambos ensayos, después de 72 semanas de tratamiento, los participantes que recibieron tirzepatida en los tres niveles de dosis experimentaron una reducción estadísticamente significativa del peso corporal en comparación con los que recibieron placebo, y una mayor proporción de participantes que recibieron tirzepatida lograron al menos un 5 % de reducción de peso en comparación con placebo. [16]

En agosto de 2024, el estudio de tres años SURMOUNT-1 (período de tratamiento de 176 semanas) reveló que la tirzepatida redujo el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 en un 94% en adultos con prediabetes y obesidad o sobrepeso . [41]

Metaanálisis

Un metanálisis de 2021 mostró que, después de un año de uso clínico, se observó que la tirzepatida era superior a la dulaglutida, la semaglutida, la degludec y la insulina glargina con respecto a la eficacia glucémica y la reducción de la obesidad. [42]

En un ensayo controlado, aleatorizado, doble ciego de fase III financiado por Eli Lilly, adultos no diabéticos con un índice de masa corporal de 30 o más, o 27 o más y al menos una complicación relacionada con el peso, excluida la diabetes, fueron asignados aleatoriamente para recibir tirzepatida subcutánea una vez a la semana (5 mg, 10 mg o 15 mg) o placebo. El cambio porcentual medio en el peso en la semana 72 fue de -15,0 % (intervalo de confianza [IC] del 95 %, de -15,9 a -14,2) con dosis semanales de 5 mg de tirzepatida, de -19,5 % (IC del 95 %, de -20,4 a -18,5) con dosis de 10 mg y de -20,9 % (IC del 95 %, de -21,8 a -19,9) con dosis de 15 mg. El cambio de peso en el grupo placebo fue de -3,1 % (IC del 95 %, -4,3 a -1,9). [43] [44] [45]

Sociedad y cultura

Estatus legal

La FDA concedió la designación de revisión prioritaria a la solicitud de tirzepatida. [13] La FDA aprobó el uso de Mounjaro en los Estados Unidos en 2022. [13]

En julio de 2022, el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos adoptó un dictamen positivo, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el medicamento Mounjaro, destinado al tratamiento de la  diabetes tipo 2. [46] La tirzepatida fue aprobada para uso médico en la Unión Europea en septiembre de 2022. [12] [47]

Nombres de marca

Tirzepatida es la denominación común internacional (DCI). [48]

La tirzepatida se vende bajo las marcas Mounjaro [1] [10] [12] y Zepbound. [11]

Referencias

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Lectura adicional