El transportador de zinc ZIP9 , también conocido como proteína similar a Zrt e Irt 9 ( ZIP9 ) y miembro 9 de la familia 39 de transportadores de solutos , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen SLC39A9 . [5] Esta proteína es el noveno miembro de las 14 proteínas de la familia ZIP, que es un receptor de andrógenos de membrana (mAR) acoplado a proteínas G , y también está clasificada como una proteína transportadora de zinc . [5] [6] [7] [8] Las proteínas de la familia ZIP transportan el metal zinc desde el entorno extracelular hacia las células a través de la membrana celular . [6]
Las células de mamíferos tienen dos grupos principales de proteínas transportadoras de zinc : las que exportan zinc desde el citoplasma al espacio extracelular ( eflujo ), que se denominan proteínas ZnT (familia SLC30) , y las proteínas ZIP (familia SLC39) [9] cuyas funciones están en la dirección opuesta ( influjo ). [10] Las proteínas de la familia ZIP se denominan proteínas similares a Zrt e Irt debido a sus similitudes con las proteínas Zrt e Irt, que son proteínas transportadoras reguladas por zinc y hierro respectivamente en levaduras y Arabidopsis que se descubrieron antes que las proteínas ZIP y ZnT. [10] La familia ZIP consta de cuatro subfamilias (I, II, LIV-1 y gufA), y ZIP9 es el único miembro de la subfamilia I. [ 11]
ZIP9 puede estar presente en tres isoformas diferentes en las células humanas . La isoforma canónica de esta proteína tiene una longitud de 307 aminoácidos , con una masa molecular de32 251 Da . En la segunda isoforma faltan los aminoácidos 135-157, por lo que su longitud y peso molecular se reducen respectivamente a 284 aminoácidos y29 931 Da . En la tercera isoforma faltan los aminoácidos 233-307, por lo que la isoforma solo tiene 232 aminoácidos y su masa molecular es24 626 Da . Además, el último aminoácido de la isoforma 3, que normalmente es serina , se reemplaza por ácido aspártico . [12]
El receptor de andrógenos de membrana ZIP9 se descubrió por primera vez en el cerebro , ovario y tejidos testiculares de la corvina atlántica ( Micropogonias undulatus) y se denominó "AR2" en 1999, junto con otro receptor de andrógenos que se encontró solo en el tejido cerebral, y se denominó "AR1" en ese momento. [13] Al principio se pensó que AR1 y AR2 eran receptores nucleares de andrógenos (nAR) , sin embargo, estudios adicionales sobre sus características bioquímicas y funcionales en 2003 ilustraron que estaban involucrados en mecanismos no genómicos en la membrana plasmática de las células y eran receptores de andrógenos de membrana . [14] En 2005, se descubrieron las similitudes entre las secuencias de nucleótidos y aminoácidos de las proteínas de la familia AR2 y ZIP en otros vertebrados , lo que sugiere que AR2 es de esta familia de proteínas. [15] Un estudio de 2014 utilizó las últimas tecnologías de investigación para clonar y expresar un ADNc particular de los ovarios de la corvina atlántica hembra, que codificaba una proteína que mostraba las características de la isoforma canónica de ZIP9, como un nuevo receptor de andrógenos de membrana (mAR) . [7]
A diferencia de otras subfamilias ZIP que consisten en 8 dominios transmembrana (TM) con un C-terminal extracelular , ZIP9 consiste en una estructura de 7 TM con un C-terminal intracelular . [7] ZIP9 es más corto que otras proteínas ZIP, y solo tiene alrededor de 307 aminoácidos dentro de su estructura, sin embargo, al igual que otras proteínas ZIP, entre sus dominios III y IV, dentro del bucle intracelular , contiene grupos ricos en histidina . [7] ZIP9 y otras proteínas ZIP tienen aminoácidos polares o cargados en sus dominios TM que probablemente juegan un papel importante en la creación de canales de transferencia de iones y, por lo tanto, en la importación de iones de zinc al citoplasma. [15]
ZIP9 introduce iones de zinc en el citosol y su gen se expresa en casi todos los tejidos del cuerpo humano. [8] La ubicación subcelular de ZIP9 está en el plasma , el núcleo , el retículo endoplasmático y la membrana mitocondrial . [8] Una de las responsabilidades de ZIP9 es la homeostasis del zinc en la vía secretora, durante la cual esta proteína permanece dentro de la red trans- Golgi independientemente del cambio en las concentraciones de zinc. [11]
ZIP9 es la única proteína ZIP que envía señales a través de la unión a proteínas G , y los agentes farmacéuticos disminuyen su unión a ligando una vez que ZIP9 se desacopla de las proteínas G. [5] ZIP9 también es el único miembro de la familia ZIP con características de mAR . [5]
La testosterona tiene una alta afinidad por ZIP9 con una K d de 14 nM y actúa como un agonista del receptor. [5] Por el contrario, los otros andrógenos endógenos dihidrotestosterona (DHT) y androstenediona muestran una baja afinidad por el receptor con menos del 1% de la de la testosterona, aunque la DHT sigue siendo eficaz para activar el receptor en concentraciones suficientemente altas. [5] Además, los andrógenos sintéticos mibolerona y metribolona (R-1881), el andrógeno endógeno 11-cetotestoterona y las otras hormonas esteroides estradiol y cortisol son competidores ineficaces para el receptor. [5] Dado que la mibolerona y la metribolona se unen al receptor nuclear de andrógenos (AR) y lo activan, pero no a ZIP9, podrían emplearse potencialmente para diferenciar entre las respuestas de la testosterona mediadas por AR y ZIP9. [5] El antiandrógeno no esteroide bicalutamida se ha identificado como un antagonista de ZIP9. [17]
La homeostasis del zinc es muy importante para la salud humana, porque el zinc está presente en la estructura de algunas proteínas como las metaloenzimas dependientes del zinc y los factores de transcripción que contienen dedos de zinc . [18] Además, el zinc está involucrado en la señalización para el crecimiento celular , la proliferación , la división y la apoptosis . [18] [19] Como resultado, cualquier disfunción de las proteínas transportadoras de zinc puede ser perjudicial para las células, y algunas de ellas están asociadas con diferentes tipos de cáncer , diabetes e inflamación . [18] Por ejemplo, a través de la activación de ZIP9, se ha descubierto que la testosterona aumenta los niveles intracelulares de zinc en el cáncer de mama , el cáncer de próstata y las células del folículo ovárico e induce la apoptosis en estas células, una acción que puede estar mediada parcial o totalmente por el aumento de las concentraciones de zinc. [5] [20]
Las mutaciones en el gen SLC39A9 pueden ocurrir debido a la deleción genética de la banda q24.1-24.3 de pares de bases dentro del cromosoma humano 14. Esta mutación por deleción intersticial elimina el gen SLC39A9 junto con otros 18 genes encontrados cerca del gen SLC39A9 en el cromosoma 14 Aunque no se han determinado enfermedades específicas asociadas al gen, la deleción de esta banda causa enfermedades como defectos cardíacos congénitos , discapacidad intelectual leve , braquidactilia y todos los pacientes con deleción de la banda tenían hipertelorismo y un puente nasal ancho . Los problemas clínicos específicos del paciente incluyeron órganos ectópicos , testículos no descendidos, también llamados criptorquidia y malrotación del intestino delgado. También se ha informado de una mutación por deleción que involucra al gen SLC39A9 en 23 casos de pacientes con cánceres relacionados con la circulación, como linfoma de células B y leucemia linfocítica crónica de células B (LLC). [21] [22] Los genes quiméricos son el resultado de una replicación defectuosa del ADN y surgen cuando dos o más secuencias codificantes del mismo cromosoma o de cromosomas diferentes se combinan para producir un único gen nuevo. SLC39A9 forma un producto génico quimérico con un gen llamado PLEKHD1, que codifica una proteína intracelular que se encuentra dentro del cerebelo . Un estudio realizado en Seattle, EE. UU., estableció la presencia del producto de la proteína de fusión del gen SLC39A9-PLEKHD1 en 124 casos de esquizofrenia y estaba estrechamente relacionado con la fisiopatología de la enfermedad. [23] [24] La proteína de fusión tenía características de ambos genes parentales y también poseía la capacidad de interactuar con las vías de señalización celular que involucraban quinasas como Akt y Erk , lo que provocaba una mayor fosforilación dentro del cerebro y la consiguiente aparición de esquizofrenia. [23] [24] El gen SLC39A9 también forma una transcripción de fusión con otro gen llamado MAP3K9 , que codifica la enzima quinasa MAP3. Este gen de fusión SLC39A9-MAP3K9 tiene una ocurrencia repetitiva en cánceres de mama , demostrado por un estudio realizado en 120 muestras de cáncer de mama primario de mujeres coreanas en 2015. [25] [26]
Un estudio de 2014 dilucidó el papel intermediario de ZIP9 en causar cáncer de mama y próstata humano , ya que indujo la apoptosis en presencia de testosterona en células cancerosas de mama y próstata. [8] A diferencia de ZIP1 , 2 y 3 , la expresión de ARNm de ZIP9 aumentó en células de biopsia de cáncer maligno de mama y próstata humano , lo que probablemente se debió a que las células que se dividen rápidamente requieren más zinc. [8]
El tratamiento de células de glioblastoma con TPEN mostró que la regulación positiva de ZIP9 en células de glioblastoma mejora la migración celular en el cáncer cerebral al influir en las vías de señalización de P53 y GSK-3ß , y también de ERK y AKT en la fosforilación después de la activación de los receptores de células B. [18] [27]
Las células β pancreáticas deben recibir zinc de forma constante para funcionar con normalidad y mantener el control glucémico . [19] La vía secretora de insulina en humanos depende en gran medida de las actividades del zinc. [28] Las células pierden muchos iones de zinc durante la secreción de insulina y necesitan recibir más zinc, y la expresión del ARNm de ZIP9 durante este proceso aumenta. [29] Como resultado, ZIP9, que participa en la importación de zinc a las células, es potencialmente un objetivo para estudios terapéuticos en el futuro con respecto a la diabetes tipo 2. [ 29]
{{cite web}}: Falta o está vacío |url=( ayuda ){{cite web}}: Falta o está vacío |url=( ayuda ){{cite web}}: Falta o está vacío |url=( ayuda )