Francis era un hombre difícil, que le gusta llevar el control de las cosas y tenía un muy mal genio.
En 1942, se casó con su primera esposa, Elizabeth Ellis, quien era conocida como Libby o Betty.
En 1947 se incorporó como profesor a la Universidad de Washington en Saint Louis y en 1957 inició su colaboración con Virginia Johnson.
Como resultado de sus investigaciones publicaron un exitoso libro titulado La respuesta sexual humana (1966), además de Incompatibilidad sexual humana (1970), Homosexualidad en perspectiva (1979) y El vínculo del placer (1975), que refutaban una serie de opiniones muy extendidas acerca del orgasmo, la impotencia, la frigidez y la homosexualidad.
Masters se divorció de su primera esposa, Elizabeth Ellis, para casarse con Virginia Johnson en 1971.